VI. Aufzählung und Classificirung der bisher bekannt gegebenen Methoden der Diphtherie-Immunisirung.

Die künstliche Immunisirung gegenüber der Diphtherie wurde im Hygienischen Institut des Geh. Raths R. Koch im Jahre 1890 von Prof. C. Fraenkel und von mir in Angriff genommen und ist von mir dort auch zu Ende geführt worden, während C. Fraenkel seine Arbeit in Königsberg beendigte. Wir gingen von ganz verschiedenen Gesichtspunkten aus. Während C. Fraenkel gleich von vornherein sein Augenmerk auf die Immunisirung mit Hülfe von Diphtherieculturen und den Stoffwechselproducten der Diphtheriebacillen richtete, ergab sich mir diese Art der Immunisirung erst als Resultat von Versuchen, die ursprünglich auf die Heilung der Diphtherie mit Chemikalien gerichtet waren. In meiner ersten Diphtheriearbeit sagte ich darüber Folgendes (Deutsche med. Wochenschrift 1890 No. 50): „Eine bis jetzt wohl noch nicht benutzte Immunisirungsmethode ... besteht darin, dass man die Thiere zuerst inficirt und dann die deletäre Wirkung der Infection durch therapeutische Behandlung aufhebt. Es erinnert diese Methode einigermaassen an das Zustandekommen der Immunität nach dem Ueberstehen mancher Infectionskrankheiten des Menschen.

Die in einer später mitzutheilenden, gemeinschaftlich mit Herrn Hofarzt Dr. Boer ausgeführten Arbeit erzielten Versuchsresultate bei ca. 30 Mitteln beweisen, dass es nicht leicht ist, diphtherieinficirte Thiere zu heilen. Sehr vorzügliche Desinficientien, wie das Silbernitrat und das Quecksilber in seinen verschiedenen Verbindungen, das Goldkaliumcyanid u. s. w. lassen da vollkommen im Stich. Aber es giebt einige wenige Desinfectionsmittel, welche Meerschweinchen, die nach subcutan erfolgter Infection alsbald in Behandlung genommen werden, zu heilen vermögen. So besitzt Dr. Boer vereinzelte Meerschweinchen, die durch Goldnatriumchlorid, durch Naphtylamin, durch Trichloressigsäure, Carbolsäure geheilt sind.

Obenan in der Leistungsfähigkeit steht aber das Jodtrichlorid. Von acht Meerschweinchen, die ich mit 0,3 ccm Cultur subcutan inficirte, starben zwei nicht behandelte Thiere nach 24 Stunden. Vier Thiere, welchen sofort nach der Infection 2 ccm einer Jodtrichloridlösung (zwei kleinere erhielten 1%ige, zwei grössere 2%ige Lösung) an die Stelle der Infection subcutan eingespritzt wurden, blieben sämmtlich am Leben; bei zwei Thieren wurde die Behandlung erst nach sechs Stunden begonnen; eins derselben starb nach vier Tagen, das andere blieb am Leben; bei allen Thieren wurde an den drei nächstfolgenden Tagen eine neue Jodtrichlorideinspritzung gemacht. Ueber sechs Stunden hinaus nach der Infection habe ich bei Meerschweinchen einigermaassen sichere Resultate nicht mehr bekommen, auch dann nicht, wenn die Thiere so schwach geimpft wurden, dass dabei normale Thiere erst nach vier Tagen starben.

Die überlebenden Meerschweinchen sind lange Zeit krank; ihre Heilung wird eingeleitet durch eine demarkirende Entzündung an der Injectionsstelle; später bildet sich ein trockener Schorf, der immer weniger festsitzend wird, bis man ihn schliesslich abheben kann; unter diesem Schorf sind noch nach drei Wochen lebende und virulente Diphtheriebacillen nachweisbar gewesen.

Inficirt man nun solche Thiere, bei denen zwar das Allgemeinbefinden schon ganz gut geworden ist, bei denen aber noch eine offene Geschwürsfläche besteht, so zeigen sie eine erheblich grössere Widerstandsfähigkeit gegen die Infection als normale; jedoch erst nach vollkommener Verheilung und Narbenbildung habe ich mehrere jodtrichloridgeheilte Thiere, und hat Dr. Boer ein mit Goldnatriumchlorid geheiltes soweit immun gefunden, dass diese Meerschweinchen vollvirulente Diphtherieimpfung vertrugen, an der die Controllthiere in 36 Stunden starben.

Ich will noch beiläufig erwähnen, dass man mit dem Jodtrichlorid bessere Heilerfolge bei Kaninchen erzielen kann. Diese Thiere können geheilt werden, ohne dass sie einen Aetzschorf bekommen, und es gelingt noch nach 24 Stunden eine erfolgreiche Behandlung, wenn die Infection etwa so stark war, dass Controllkaninchen in vier Tagen starben. Ueber die etwa eintretende Immunität der geheilten Kaninchen bin ich bis jetzt noch nicht in der Lage, etwas aussagen zu können.

„Ich benutze diese Gelegenheit, um dem Irrthum vorzubeugen, als ob wir in dem Jodtrichlorid, welches bei Thieren so respectable therapeutische Wirkungen hervorzurufen im Stande ist, nun auch ein Diphtherieheilmittel für den Menschen besässen. Abgesehen von der starken Aetzwirkung dieses Mittels, und abgesehen davon, dass ich über die Heilungsmöglichkeit solcher Thiere, die von dem Larynx oder der Trachea aus inficirt worden sind, nur wenig Erfahrungen habe, bin ich durch besondere, vorsichtig an diphtheriekranken Kindern angestellte Versuche zur forcirteren Anwendung des Jodtrichlorids nicht sehr ermuthigt worden, und ich betone, dass ich für den Menschen kein Diphtherieheilmittel habe, sondern erst danach suche.“

Die im Vorstehenden geschilderten Erfahrungen sind für mich der Ausgangspunkt geworden für die Aufsuchung einer Methode, durch deren Anwendung schnell und sicher hohe Diphtherie-Immunitätsgrade erreicht werden können. Meine diesbezüglichen Versuche sind bis in die jüngste Zeit fortgesetzt worden; sie haben schon jetzt ein Resultat ergeben, welches die kühnsten, ursprünglich gehegten Erwartungen weit übertrifft, ohne dass ich deswegen glaube, an der Grenze der Verbesserungsfähigkeit meiner jetzt bevorzugten „combinirten Immunisirungsmethode“ angekommen zu sein. Worauf es mir hier ankommt, ist jedoch nicht sowohl die Beschreibung des am meisten zweckmässigen Immunisirungsverfahrens, als vielmehr die Aufzählung der einzelnen bis jetzt bekannt gegebenen Methoden.

Die ersten Mittheilungen über gelungene Diphtherie-Immunisirung bei Thieren sind, nach vorhergehender Besprechung und Verständigung zwischen Professor C. Fraenkel und mir, zwar an verschiedenen Stellen, jedoch zu gleicher Zeit erfolgt.

Die diesbezügliche Mittheilung von C. Fraenkel ist aus dem Laboratorium desselben in Königsberg in der Berliner klinischen Wochenschrift No. 49 vom 3. December 1890 publicirt unter der Ueberschrift „Immunisirungsversuche bei Diphtherie“.

Meine eigene erste Mittheilung findet sich in der Arbeit „Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und der Tetanus-Immunität von Thieren“ von Behring und Kitasato, publicirt in No. 49 der deutschen medicinischen Wochenschrift vom 4. December 1890.

Die zeitliche Differenz der Publication wurde durch den Umstand bedingt, dass die deutsche medicinische Wochenschrift am Donnerstag jeder Woche, die Berliner klinische nominell am Montag, de facto aber am Sonnabend ausgegeben wird; das ist einigermaassen dadurch auszugleichen gesucht worden, dass ausnahmsweise zwischen die No. 49 und No. 51 der Berl. klin. Wochenschrift eine Zwischennummer eingeschoben wurde; diese (No. 50) wurde am Mittwoch, also sogar schon einen Tag früher, ausgegeben als die No. 49 der Deutsch, medicin. Wochenschrift, und so lässt sich denn die Thatsache nicht aus der Welt schaffen, dass C. Fraenkel’s Publication eine Priorität von einem Tage besitzt. In Wirklichkeit hat uns, den Autoren, ein Prioritätsstreit so fern gelegen, dass wir monatelang vor der Publication uns gegenseitig über unsere Arbeiten orientirten, wie ich denn auch in der Lage war, in meiner eigenen Diphtheriearbeit schon die Fraenkel’sche Immunisirungsmethode als eine „sehr zuverlässige“, auf Grund eigener Versuche, zu bezeichnen. Andererseits sind auch die von mir angegebenen vier Diphtherie-Immunisirungsmethoden in C. Fraenkel’s Laboratorium in Königsberg nachgeprüft worden; die Publication der Resultate dieser Nachprüfung erfolgte freilich erst zu einer Zeit (durch Zimmer), als durch die Mittheilung wesentlich erweiterter Erfahrungen „Ueber Immunisirung und Heilung von Versuchsthieren bei Diphtherie“ (von Wernicke und mir, Zeitschrift für Hygiene und Infectionskrankheiten 1892 Bd. XI.) die actuelle Bedeutung meiner ersten Veröffentlichungen sehr verringert war.

Zur Klarlegung des Antheils, welchen verschiedene Autoren an der Diphtherie-Immunisirung haben, bedarf es noch einiger weiterer Bemerkungen. Aus dem Umstande, dass meine erste diesbezügliche Mittheilung in einer gemeinschaftlich mit Kitasato veröffentlichten Arbeit enthalten war, haben weniger aufmerksame Leser deducirt, dass auch Kitasato an den Untersuchungen über die Diphtherie-Immunisirung betheiligt gewesen sei. Das ist nicht der Fall. In unserer gemeinschaftlichen Arbeit ist expressis verbis darauf aufmerksam gemacht worden, dass die Diphtherieuntersuchungen von mir allein ausgeführt worden sind, und dass unsere gemeinschaftlichen Experimente nur die Anwendung meiner bei der Diphtherie gesammelten Erfahrungen auf den Tetanus der Kaninchen betreffen. Die Immunisirung gegenüber dem Tetanus der Kaninchen ist von mir und Kitasato gemeinschaftlich, die Immunisirung gegenüber der Diphtherie aber von mir allein gefunden worden, und zwar vor dem Beginn der Tetanus-Immunisirungsversuche.

Bisher war nur von der gelungenen Diphtherie-Immunisirung im Allgemeinen die Rede ohne Rücksicht auf die Auffindung der einzelnen Immunisirungsmethoden.

Es sind das folgende:

1. Die Vorbehandlung von Meerschweinchen mit Diphtheriebouilloncultur, welche durch Einwirkung höherer Temperatur sterilisirt ist.

2. Die Vorbehandlung von Meerschweinchen mit jodtrichloridbehandelten Diphtheriebouillonculturen.

3. Die Vorbehandlung von Meerschweinchen mit Körpersäften diphtheriekranker und diphtherieverendeter Thiere.

4. Die Heilung diphtherieinficirter Meerschweinchen durch Localbehandlung mittelst verschiedener chemischer Agentien.

5. Die Vorbehandlung von Meerschweinchen und Kaninchen mit Wasserstoffsuperoxyd.

6. Die Vorbehandlung von Meerschweinchen mittelst einer combinirten Methode zum Zweck der Erreichung hoher Immunitätsgrade, bei welcher zuerst die Behandlung mit abgeschwächten Culturen und hinterher mit allmählich gesteigerten virulenten Culturen, bezw. mit nicht abgeschwächtem Diphtheriegift vorgenommen wird.

7. Die Vorbehandlung von Kaninchen durch subcutane Impfung mit einem erhitzten diphtheriegifthaltigen Kalkniederschlag.

8. Die Vorbehandlung von Hunden mit steigenden Dosen eines nicht abgeschwächten Diphtheriegiftes und mit nicht abgeschwächten Diphtheriebouillonculturen.

9. Die Fütterung von Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden mit Diphtheriegift.

Von diesen Methoden ist die erste auf C. Fraenkel, die vier folgenden sind auf mich zurückzuführen.

Bei der sub 4. genannten Methode hat Sanitätsrath Boer mitgewirkt; bei der sub 5. zum Theil (soweit es sich um Kaninchen handelte) Stabsarzt Lübbert (jetzt in Dresden).

Die sub 6., 7. und 9. genannten Methoden sind in gemeinschaftlich von Stabsarzt Wernicke und mir ausgeführten Arbeiten gefunden worden; die sub 8. von Wernicke allein, und unabhängig von ihm auch von Dr. Aronson.

Die diesbezüglichen Mittheilungen sind erfolgt für die Methoden sub 2. bis 5. in meiner Arbeit „Untersuchungen über das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität bei Thieren“ Deutsche med. Wochenschrift 1890 No. 50; für die Methode sub 6. in einem auf dem VII. internationalen Congress in London vorgelesenen Vortrag „Ueber Desinfection am lebenden Organismus“ (im August 1891), für die Methode sub 7. und zum Theil der sub 9. in der Arbeit: „Ueber Immunisirung und Heilung von Versuchsthieren bei der Diphtherie“ von Behring und Wernicke (im Februar 1892; in dieser Arbeit ist auch die Anwendung der Methode sub 7. auf Schafe mitgetheilt worden); die Methode sub 8. hat Wernicke am 19. December 1892 im Verein für öffentliche Gesundheitspflege beschrieben und dabei ausserdem auch die Verfütterung eines diphtherieverendeten Schafes an Hunde erwähnt; Aronson brachte in der Sitzung vom 21. December 1892 der medicinischen Gesellschaft, also 2 Tage später als Wernicke, seine Mittheilung.

Es ist dann noch zu Beginn des Jahres 1892 eine Diphtherie-Immunisirungsmethode von Brieger, Kitasato und Wassermann angegeben worden, welche mit Hülfe von Thymusdrüsenextract den Immunisirungsvorgang erleichtern sollte, indem Diphtheriebouillonculturen, welche mit solchem Extract behandelt waren, zur Vorbehandlung von Meerschweinchen benutzt wurden. Indessen diese Behandlungsweise kann auf den Namen einer selbstständigen Methode nicht Anspruch machen, da die Culturen von jenen Autoren, ebenso wie von C. Fraenkel, erhitzt wurden; immerhin würde das Verfahren derselben noch in dem Falle als besondere Methode aufgeführt werden können, wenn die Voraussetzung und Behauptung stichhaltig wäre, dass das Thymusdrüsenextract vermöge einer antitoxischen Wirkung das Diphtheriegift zu verändern im Stande sei. Diese Voraussetzung hat sich aber als irrig erwiesen.

Untersuchen wir nunmehr, inwieweit durch die oben aufgezählten Immunisirungsmethoden nicht bloss für die Diphtherie, sondern für die Immunisirung gegenüber den Infektionskrankheiten überhaupt etwas Neues hinzugekommen ist, dann finden wir, dass zwar jede derselben ihre Besonderheiten hat, dass aber mit Ausnahme der Wasserstoffsuperoxydmethode bei allen das immunisirende Princip sich an die in Frankreich von Pasteur bei der Hühnercholera und beim Milzbrand entdeckte, und dann von seinen Schülern und Nachfolgern beim Rauschbrand, bei der Pyocyaneus-Erkrankung und anderen Krankheiten weiter ausgebildete Vaccinationsmethode anschliesst, während andererseits bekanntlich die Pasteur’sche Methode auf Jenner’s Schutzpockenimpfung fusst, und diese wieder zurückzuführen ist auf Beobachtungen von der Schutzwirkung des Ueberstehens der Pocken nach Spontanerkrankung und von der Schutzwirkung der willkürlichen Pockenerzeugung durch den Contact gesunder Menschen mit Pockenkranken, wovon Lady Montague im Anfang der 40ger Jahre des vorigen Jahrhunderts die Kunde aus China nach West-Europa brachte.

Dass nicht bloss die Uebertragung lebender Keime die Schutzwirkung ausüben könne, wie Pasteur anfänglich annahm, sondern auch die von lebenden Krankheitserregern befreiten specifischen Krankheitsgifte, hatte zuerst wohl Toussaint in einem am 12. Juli 1880 der französischen Akademie übergebenen und am 2. August desselben Jahres geöffneten „pli cacheté“ thatsächlich angegeben, indem er dort das Gelingen der Milzbrandimmunisirung durch erhitztes Milzbrandblut mittheilte. Als jedoch die Immunisirung gegen Milzbrand durch Anwendung lebender Culturen, nachdem dieselben durch höhere Temperaturen abgeschwächt sind, Seitens Pasteur, Chamberland und Roux (am 28. Februar 1880) ihre epochemachende Bedeutung documentirt hatte, gab Toussaint seine Hypothese von der vaccinirenden Wirkung durch ein chemisch wirksames Agens wieder auf, und der alleinige Vertreter dieser Idee blieb nunmehr Chauveau, welcher der französischen Akademie am 19. Juli 1880 bekannt gegeben hatte, dass die Föten von milzbrandvaccinirten Mutterschafen, wenn sie nach der Geburt heranwuchsen und dann versuchsweise geimpft wurden, einen gewissen Grad von Milzbrandimmunität erkennen liessen. Chauveau hatte daraus den ganz richtigen Schluss gezogen, dass hier das immunisirende Princip ein chemischer löslicher Körper sein müsse, der aus dem Blute des mütterlichen Organismus in den fötalen Kreislauf übergetreten sei. Auf Grund unserer gegenwärtigen Kenntnisse kann freilich der weitergehende Schluss Chauveau’s, dass dieses chemische Agens von den Milzbrandbakterien producirt werde, nicht als einwandsfrei bewiesen betrachtet werden; es ist sogar sehr wahrscheinlich, dass es sich hier nicht um die immunisirende Wirkung eines supponirten Milzbrandgiftes handelt, sondern um die Wirkung von direkten Heilkörpern des mütterlichen Organismus. Der einwandsfreie Beweis einer „vaccination chimique“ ist erst 6 Jahre später durch Salmon und Smith im September 1887 und durch Charrin in einer Mittheilung vom 24. October 1887 geliefert worden. Die beiden ersteren hatten Tauben, wie Bouchard S. 50 seines Buches „Les microbes pathogènes“ (Paris 1892) berichtet, „avec les produits solubles du choléra des porcs“ immunisirt; und Charrin hatte ähnliches für die Pyocyaneus-Erkrankung der Kaninchen bewiesen. In einem Briefe Pasteur’s an Duclaux vom 25. Januar 1887 (veröffentlicht in Pasteur’s Annalen) war jedoch auf die Thatsächlichkeit und Wichtigkeit der „vaccination chimique“ schon vorher hingewiesen worden auf Grund von theils experimentellen Beobachtungen, theils theoretischen Erwägungen.

Die Methoden sub 1, 2, 4, 6, 7 und 8 sind ihrem Princip also bis in das Jahr 1887 und dann weiter bis 1880 und schliesslich bis zu Jenner und bis zu dem Pockenschutz der Chinesen in alten Zeiten zurückzuverfolgen, und gegenwärtig mag es einigermaassen unverständlich sein, wie seinerzeit die gelungene Immunisirung von diphtherieempfänglichen Thieren als die Lösung eines sehr schwierigen Problems gelten konnte, da ja doch die Idee der Immunisirung eine schon längst bekannte sei und da es auf so viele Arten gelinge, zum Ziele zu kommen. Demgegenüber ist es vielleicht nicht unnöthig, daran zu erinnern, dass die Mehrzahl der Aerzte und Bakteriologen beim Beginn der Versuche von C. Fraenkel und von mir der Meinung war, dass die Diphtherie eine Krankheit sei, bei welcher eine Immunisirung überhaupt nicht gelingen könne. Es wurde da das schon gegenüber Pasteur’s Milzbrandimpfungen von Löffler benutzte Argument (I. Band der Mitth. aus dem Reichsgesundheits-Amt) in’s Feld geführt, dass eine Krankheit, deren einmaliges Ueberstehen keinen Schutz gegen eine Neuerkrankung gewähre (und als solch’ eine Krankheit wurde die Diphtherie ebenso wie früher der Milzbrand angesehen) keine Aussicht biete, dass man bei ihr, wie bei den Pocken, durch Einimpfung der Krankheitsprodukte eine Schutzwirkung erreichen könne. Jetzt ist freilich von solchen apriorischen Argumenten nicht mehr die Rede; jetzt hält man selbst eine Immunisirung gegenüber den Streptokokkenkrankheiten nicht mehr für unmöglich. Aber dabei wird dann wieder leicht die Schwierigkeit des Auffindens von geeigneten Immunisirungsmethoden gegenüber solchen Krankheiten übersehen, die nicht erfahrungsgemäss, jedes Mal, nachdem sie überstanden sind, einen Infectionsschutz hinterlassen.

In der That kann man es heute noch als ein Zeichen sehr guter Schulung ansehen, wenn unter Benutzung der schon bekannten Immunisirungsmethoden Jemand ohne erhebliche Verluste eine grössere Zahl von Meerschweinchen bis zu einem nennenswerthen Grade der Diphtherieimmunität zu bringen vermag.

Die Möglichkeit der Diphtherieimmunisirung war übrigens schon durch Löffler bewiesen.

In dem Bericht „Ueber den gegenwärtigen Stand nach der Frage der Diphtherie“, (Dtsch. med. Wochenschrift 1890 No. 5 u. 6) findet sich folgende Notiz darüber: „Ein schwarzweisses Meerschweinchen wurde am 30. Mai 1888 mit einer vom 14.-29. Mai auf Agar gewachsenen Cultur der Stäbchen geimpft. Das Thier wurde schwerkrank, es entwickelte sich eine ausgedehnte Hautnekrose. Als der grosse Defekt der Haut verheilt war, was etwa 4–5 Wochen nach der Impfung der Fall gewesen war, impfte ich das Thier mit einer frischen Blutserumcultur. Es entwickelte sich nur eine lokale Schwellung, wenige Tage später aber fand ich eines Morgens das Meerschweinchen in folgendem Zustande. Die Haare waren struppig, das Thier sehr mager, die Athmung mühsam. Das hintere Körperende lag glatt auf dem Boden, nur mühsam vermochte das Thier bei Anreizungen zu Bewegungen diesen Körpertheil mit Hilfe der Rumpfmuskulatur nachzuschleppen. Es bestand eine ausgesprochene Lähmung der hinteren Körperhälfte. Dabei frass das Thier vorgehaltene Kohlblätter mit Begier. Ich glaubte nicht, dass das Meerschweinchen diesen Zustand überleben würde. Im Verlauf der nächsten 14 Tage indes besserten sich die Erscheinungen. Das Haar wurde glatter, die Parese nahm ab, die Respiration wurde freier, und nach etwa 3 Wochen war das Thier als geheilt zu betrachten. Es ist noch jetzt in meinem Besitz. Seit jener Zeit ist es mehrere Male mit Bacillenculturen geimpft worden, hat die Impfungen aber überstanden ohne erhebliche locale Reaction.“

Ganz ähnliche Beobachtungen habe ich selbst im Laufe der beiden letzten Jahre mehrfach gemacht, und es ist gegenwärtig gar kein Zweifel mehr, dass man durch die von Löffler berichtete Behandlungsweise gleichfalls immune Meerschweinchen sich verschaffen kann. Wollte man dieselbe methodisch verwerthen, und als Methode classificiren, so würde sie ihre geeignetste Stelle neben der von mir sub 4 angeführten finden, die ja gleichfalls von diphtherieinficirten Thieren ausgeht, bei der aber der Heilungsvorgang durch eine Nachbehandlung mit Jodtrichlorid in höherem Grade sichergestellt wird, als wenn man denselben ganz der Natur überlässt.

Die sub 5 aufgeführte Immunisirung mit Wasserstoffsuperoxyd hat kaum bisher ein Analogen; je mehr die Immunitätsstudien vertieft werden, um so mehr gewöhnen wir uns an die Annahme einer derartigen Specificität der Immunisirungsmittel, dass dieselben in irgend einem directen oder indirecten Zusammenhang stehen mit dem Krankheitserreger selbst, gegen welchen man immunisiren will, oder mit seinen Stoffwechselproducten. Es sind ja Bedingungen bekannt, die bis zu einem gewissen Grade die Widerstandsfähigkeit gegenüber verschiedenen Infectionen dadurch beeinflussen, dass sie auf den allgemeinen Ernährungs- und Gesundheitszustand einwirken; wir wissen namentlich auch, dass das Aelter- und Grösserwerden der Individuen nicht gleichgiltig für die Empfänglichkeit ist; aber eine so sehr der specifischen Immunisirung gleichende Wirkung, wie die des Wasserstoffsuperoxyds gegenüber der Diphtherie der Meerschweinchen, habe ich bei keiner Krankheit und durch keine Beeinflussung bisher gefunden, ausgenommen vielleicht noch durch das Goldnatriumchlorid auch gegenüber der Diphtherie.

Was die Besonderheit der Methode sub 3 betrifft, welche darin besteht, dass bacterienfreie diphtheriegifthaltige Körperflüssigkeiten eine Immunisirung zu Stande bringen können, so ist auch das Princip dieser Methode nicht neu. An sich macht es ja überhaupt keinen principiellen Unterschied aus, ob die chemisch vaccinirenden Bacterienprodukte sich in einer bacterienfrei gemachten Culturflüssigkeit oder — nach ihrer Isolirung — wieder aufgelöst im Wasser befinden, oder ob sie im Urin oder im Blut oder in Exsudaten gelöst zur Wirkung kommen; ihr naheliegendes Analogon findet diese Methode in der Immunisirung gegen die Pyoceanuskrankheit, welche Bouchard und seine Schüler erzielten, als sie den pyoceanusgifthaltigen Urin von Kaninchen dazu benutzten (Mittheilung vom 4. Juni 1884); das ist ohne Weiteres verständlich. Entgangen ist es aber den meisten Autoren, die über die Entwicklung der Immunisirungslehre nachgedacht haben, dass auch die Versuche von Héricourt und Richet hierher gehören, in welchen eine Immunisirung gegenüber dem „staphylococcus pyosepticus“ bei Kaninchen mit dem Blute solcher Hunde erreicht wurde, denen vorher eine Cultur eben desselben Staphylococcus eingespritzt worden war, und welche eine darauf erfolgende Erkrankung überstanden. Die Hierhergehörigkeit dieses Versuchsresultates ist wohl nur deswegen übersehen worden, weil in der Benutzung von Blut für die Immunisirung eine äussere Aehnlichkeit mit der immunisirenden Wirkung eines aus dem Blute immunisirter Thiere gewonnenen Heilserums besteht. Aber abgesehen davon, dass Héricourt und Richet selber, sowie auch andere französische Autoren, z. B. Bouchard, diesen Immunisirungseffect ganz richtig als „vaccination“ bezeichneten, bedarf es nur einer Nachuntersuchung, um sich davon zu überzeugen, dass man auf die Art, wie Héricourt und Richet es machten, nämlich bei einmaliger Staphylokokkeninfection, nie zu einem heilenden Blut, d. h. zu einem solchen gelangen kann, welches bei schon erkrankten Thieren lebensrettende Wirkung ausübt, sondern bloss zu einem immunisirenden, welches einige Zeit vor der Infection zur Anwendung kommen muss. Solch eine immunisirende Wirkung kann von Heilkörpern herstammen, die sich bei immunisirten Thieren infolge specifischer Reactionen allmählich im Blute ansammeln; sie kann aber auch herstammen von den im Blute inficirter Thiere noch kreisenden Bakterien oder von Bakterienproducten. Welche dieser drei Möglichkeiten im einzelnen Falle zutrifft, das muss jedesmal besonders untersucht werden. Speciell in Bezug auf den Staphylococcus pyogenes aureus habe ich mich davon überzeugt, dass Heilkörper in so kurzer Zeit, wie es von Héricourt und Richet in ihren Versuchen berichtet wird, sich nicht in solcher Menge im Blute einfinden, dass man damit Kaninchen immunisiren, geschweige denn heilen könnte. Es wäre gewiss der Mühe werth, wenn solche Autoren, die in den Versuchen von Héricourt und Richet den Beginn der Blutserumtherapie erblicken, sich durch eigene Nachforschungen das Recht zu einer solchen Behauptung erwerben wollten.

Ich möchte bei dieser Gelegenheit darauf aufmerksam machen, dass es Mittel giebt, um sich davon zu überzeugen, ob die noch nicht ganz geschwundenen Staphylokokken bezw. ihre Producte die Schutzwirkung ausüben, oder ob in der That Heilkörper im Blute vorhanden, aber zur Rettung schon kranker Thiere nicht ausreichend sind. Man inficire mehrere Kaninchen von gleichem Alter, Körpergewicht und Race mit der als sicher tödtlich erprobten Dosis einer Staphylokokkencultur und bringe einem Theil derselben die zur Immunisirung ausreichende Blutmenge bei zu einer Zeit nach der Infection, in welcher Krankheitserscheinungen noch nicht deutlich bemerkbar sind. Handelt es sich nun um immunisirende Heilkörper im eingespritzten Blute, dann wird mindestens eine Verzögerung des Todes erkennbar sein müssen; sind es aber Staphylokokken oder giftige, von denselben herstammende Substanzen, welche im Blute immunisirend wirken, dann tritt eine den Tod verzögernde Wirkung voraussichtlich nicht zu Tage; ja es werden dann möglicherweise die blutbehandelten Thiere noch in kürzerer Zeit zu Grunde gehen als die Controlthiere.

Wir werden in dem folgenden Capitel uns mit solchen Versuchsbedingungen zu beschäftigen haben, unter denen auch giftige Producte krankmachender Bacterien nicht bloss bei einer Vorbehandlung Krankheitsschutz gewähren, sondern auch nach stattgehabter Infection; es ist selbstverständlich, dass in solchen Fällen eine den tödtlichen Ausgang hinausschiebende oder gänzlich verhütende Wirkung nicht als Beweis für das Vorhandensein von directen Heilkörpern gelten kann. Derartige Versuchsbedingungen kommen aber bei dem Immunisirungsverfahren von Héricourt und Richet nicht in Frage.

Ueberblicken wir jetzt zum Schluss die bei der Diphtherie zum Ziele führenden Immunisirungsmethoden, welche oben beschrieben sind, und versuchen wir es, dieselben dem Schema einzufügen, welches ich in meiner Blutserumtherapie I (Leipzig, bei Thieme 1892) S. 60 ff. aufgestellt habe, so finden wir fast alle Arten der Immunisirung vertreten.

Die Abschwächungsmethode durch Anwendung abgeschwächter lebender Culturen (Pasteur’s vaccination) ist die einzige, von welcher bisher Erfolge nicht publicirt sind. Dagegen ist die Abschwächungsmethode durch Anwendung abgeschwächten Giftes in den sub 1, 2, 4, 7 und 9 aufgezählten Methoden repräsentirt. Ich rechne auch die sub 9 (Fütterung von Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden mit Diphtheriegift) hierher, weil in der That durch die Einwirkung der Verdauungssäfte, hauptsächlich wohl durch die Magensäure, eine Abschwächung des Diphtheriegiftes resultirt, ehe die Aufnahme desselben in die Blutbahn erfolgt.

Für diejenige Methode, welche ich als Verdünnungsmethode bezeichnet habe, und deren Wesen darin besteht, dass man die Behandlung mit kleineren Dosen vollvirulenter Cultur und vollgiftiger Culturflüssigkeiten beginnt, worauf dann die Dosirung allmählich gesteigert wird, bieten die sub 3 und 8 genannten Verfahren Beispiele.

Meine combinirte Methode ist sub 6 angeführt.

Die Immunisirung endlich mit Hilfe von krankmachenden Stoffen anderer Art, als diejenigen sind, gegen welche immunisirt werden soll, gelangt in der Wasserstoffsuperoxydmethode (sub 5) zur Anwendung.

Von vornherein hat sich nicht voraussehen lassen, auf welchem dieser verschiedenen Wege man am schnellsten und sichersten zu hohen Immunitätsgraden gelangen kann, und ich habe daher jede dieser Methoden eine Weile weiterverfolgt. Gegenwärtig bevorzuge ich für die Immunisirung von grossen Thieren (Schafen) zum Zweck der Gewinnung von Diphtherieheilserum meine combinirte Methode. Ich gehe dabei in der Weise vor, dass ich abgeschwächtes Diphtheriegift in einer solchen Dosis den Schafen unter die Haut spritze, dass dieselben ähnliche Fieberreactionen bekommen, wie das bei der nach R. Koch’s Vorschrift geleiteten Tuberkulinbehandlung des Menschen der Fall ist. Diese Einspritzungen werden solange wiederholt, bis keine Temperatursteigerung mehr eintritt. Danach steigere ich zunächst die Dosis des abgeschwächten Giftes, um immer neue Reactionen zu bekommen, und erst wenn auch auf grosse Quantitäten desselben (50 bis 100 ccm) keine Reaction mehr erfolgt, gehe ich zu nicht abgeschwächten Culturflüssigkeiten über. Die Frage, ob bezüglich der letzteren sich vollvirulente lebende Culturen oder vollgiftige bacterienfreie Culturflüssigkeiten mehr bewähren werden, ist für mich noch nicht abgeschlossen; positive und befriedigende Resultate habe ich sowohl mit den ersteren wie mit den letzteren bekommen. Misserfolge habe ich im Laufe der letzten 6 Monate nicht mehr gehabt, obwohl ich während dieser Zeitdauer mehr als 40 Schafe gegen Diphtherie immunisirt habe.