III. Die Geschichte der ätiologischen Untersuchungen.

In dem vorhergehenden Abschnitte waren es hauptsächlich französische Aerzte, welche Arbeiten von bleibendem Werth für die Construction des Krankheitsbildes der Diphtherie und für die Beurtheilung ihrer Entstehungsweise geliefert haben, und wenn wir jetzt den offenen Brief Bretonneau’s aus dem Jahre 1869 mit seinem siegesgewissen Tone, in welchem der Polymorphismus dieser Krankheit trotz der durchaus einheitlichen Aetiologie hervorgehoben, ihr contagiöser Charakter in lebhaften Farben geschildert und die praktische Wichtigkeit der neu erworbenen Erkenntniss in den Vordergrund gestellt wird, noch einmal auf seinen Inhalt prüfen, dann werden wir gestehen müssen, dass nur vorübergehend noch durch die Lehrmeinungen pathologischer Anatomen und solcher Kliniker, welche durch dieselben sich leiten liessen, die wissenschaftlichen Errungenschaften Bretonneau’s und der grossen französischen Aerzte der ersten Hälfte dieses Jahrhunderts verloren gehen konnten.

In diesem Abschnitt meiner historischen Untersuchungen interessirt uns in erster Reihe die Frage nach der Uebertragbarkeit der Diphtherie auf Versuchsthiere durch die Krankheitsproducte des von der Diphtherie ergriffenen Menschen.

Die ersten Andeutungen über eine Verwerthung experimenteller Untersuchungen für die Erkenntniss des Wesens der Diphtherie habe ich in der

„Sammlung von Beobachtungen und Thatsachen“, welche die häutige Bräune (Croup) betreffen.

Von M. M. Friedländer (Paris).

Uebersetzung in Tübingen 1808 (Cotta)

gefunden.

In dieser Sammlung ist das hauptsächlich von Schwilgué zusammengestellte litterarische Material enthalten, welches bei der Ausschreibung des Napoléonischen Croup-Preises von 12000 Francs (durch den Minister des Innern Champagny vom 21. Juli 1807) einer Commission zur Bearbeitung übergeben war. Der Commission gehörten die Herren Moreau, Laënnec, Schwilgué, Pariset und Friedländer an. Schwilgué selbst starb ganz unerwartet im Jahre 1808. Die Publication erfolgte gleich nach dem Tode Schwilgué’s, um den Bewerbern um den Croup-Preis „langweilige Nachuntersuchungen zu ersparen.“

In dieser Sammlung sind nun auch die sieben Kategorien von Fragen mitgetheilt, die von der Commission aufgestellt waren, und welche unter allen Umständen von den Preisbewerbern berücksichtigt werden sollten.

In der fünften Kategorie ist von der „Natur der schleimigen Concretion“ die Rede, „welche zum Entstehen der falschen Membran Veranlassung giebt“, und in der Erläuterung dazu wurde noch folgende Unterfrage gestellt (S. 70):

„Besitzt zufolge der natürlichen Ursachen, die diese Concretion in der membranösen Bräune bestimmen, wohl die Kunst die Mittel, eine ähnliche Wirkung in lebendigen Thieren hervorzubringen? — Welches sind die Erscheinungen, die sich äussern, während man die Untersuchungen, die sie veranlassen, anstellt?“

Die „Sammlung“ selbst giebt darauf folgende orientirende Auskunft: „Herr Chaussier ist der einzige Schriftsteller, der sich besonders mit dieser Art von Untersuchungen abgegeben hat. „In verschiedenen Versuchen, sagt er, die wir mit mehreren Thieren angestellt haben, sind wir durch beständiges Reizen dahin gelangt, auf der Oberfläche verschiedener Membranen, eine neue Art von Action hervorzubringen, die den Zustand der Villositäten der Secretionsoberfläche gänzlich verändert und ein Entwickeln von sehr sichtbaren Gefässen, die eingespritzt werden konnten, hervorgebracht hat, die wir zuweilen bis auf 2 ctm sich verlängern gesehen haben.“ (Essay sur les irritations 1807.)

Ein solches, auf der Basis der Lehre von den allgemeinen Entzündungsreizen erwachsenes Phänomen konnte nur dann zu der vorliegenden Frage in Beziehung gesetzt werden, wenn der Begriff einer specifischen, heterogenen Krankheitsursache in den Ideenkreis der Commission noch nicht eingetreten war; und auch hier wieder ist es Bretonneau, welcher zuerst (1821) im Experiment denjenigen Standpunkt einnahm, welcher als der einzig richtige zwar nicht ihn selbst, aber spätere Forscher zum Ziele führte.

Bretonneau zeigt sich in seinen Untersuchungen über die membranbildenden Fähigkeiten des Ammoniak, des Calomel, besonders aber des Cantharidenextracts als ein Experimentator ersten Ranges. Mit dem letzteren (S. 355–364 seines Traité) hatte er bei Hunden ein auf’s täuschendste croupähnliches anatomisches Bild im Kehlkopf, der Trachea und den Bronchen von Hunden erzeugt. Aber er war weit davon entfernt, zu glauben, dass er nun damit einen dem Diphtheriecroup des Menschen entsprechenden Krankheitsprocess vor sich habe. In dem Capitel „Von der Specificität der diphtherischen Entzündung“ (S. 365–372) sagt er auf S. 368:

„Welches auch die Natur der diphtherisch entzündlichen Secretion sei, sie stellt eine Action dar, welche, ich gestehe es zu, in hohem Grade der des Cantharidenextractes gleicht. Aber damit ist auch die Analogie zu Ende; und je mehr sie ihren vollständigen Charakter entwickelt, um so zweifelloser tritt die Specificität in der verschiedenen Art des Verlaufes zu Tage. Man kommt dann zu der Ueberzeugung, dass diese beiden Arten der Entzündung, die unter einander eine so grosse Zahl von Beziehungen besitzen, durchaus nicht identisch sind; und ferner, dass die Gewissheit nur um so grösser dadurch wird, dass nicht jede zur Membranbildung führende Entzündung (inflammation couenneuse) wegen dieser Eigenschaft auch eine diphtherische Entzündung ist.

Es ist ja auch nicht so verwunderlich, dass zwischen zwei Arten der Schleimhautentzündung eine so grosse Aehnlichkeit herrschen kann, ohne dass sie deswegen aufhören, differenter Natur zu sein; verhält es sich denn mit mehreren anderen Entzündungsformen der Haut (phlegmasies cutanées) nicht ebenso? Obwohl es eines geübten Auges bedarf, um die Unterschiede, welche zwischen Scharlach und Masern bestehen, schnell zu erfassen, so wird ja doch kein verständiger Praktiker es für unnöthig oder für besonders schwierig erachten, diese beiden Krankheiten auseinanderzuhalten.“

Er erkannte ganz klar, dass der experimentelle Beweis für die Contagiosität der Diphtherie nur durch die Erzeugung derselben mit den Producten des diphtherischen Krankheitsprocesses selbst zu erbringen sei, und dementsprechend hat er auch Thierversuche angestellt; aber dieselben leisteten ihm nicht das, was er damit beweisen wollte. „J’ai fait des tentations inutiles pour communiquer la diphthérite à des animaux“ sagt er auf S. 85 seines „Traité“.

Damit ist nicht ausgeschlossen, dass er gar keine positiven Resultate bekommen hat; es ist ihm dabei vielleicht gegangen, wie Lichtheim, welcher gleichfalls erklärte (II. Congress für innere Medicin 1883), dass seine Resultate negativ gewesen seien, während wir aus der Beschreibung seiner Thierversuche erkennen können, dass er genau dasselbe gesehen hat, was wir jetzt mit Sicherheit als specifische Erscheinungsform diphtherischer Hautentzündung bei Thieren kennen. Ich gebe diese historisch bemerkenswerthe Beschreibung Lichtheim’s (S. 168 der Congress-Verhandlungen) hier wörtlich wieder.

„Ich meine, wenn man an die Frage der Aetiologie herantritt, soll man seinen Ausgang nehmen von derjenigen Form, welche vom Halse anfangend in die Respirationswege herabsteigt ... Die Frage, ob diese im klinischen Sinne eine einheitliche Krankheit ist, glaube ich, werden wir nicht Anstand nehmen zu bejahen, und deshalb habe ich mit ihren Producten eine Reihe von Impfversuchen zu einer Zeit vorgenommen, wo die Technik noch nicht so entwickelt war, wie heutzutage ... Diese Versuche schienen zu dem Resultate zu führen, dass auch diese Form der Diphtherie keine einheitliche Krankheit ist, dass auch von dieser Affection verschiedene Dinge erzeugt werden können. Es kann davon erzeugt werden die bekannte Impfkrankheit, die Oertel beschrieben hat, die ihren Ausgang nimmt von der Impfstelle mit ödematöser Infiltration der Gegend und längs der Lymphbahnen fortschreitet. Eine zweite Form, die viel seltener vorkam, war ganz anderer Natur. Sie bestand in einer eigenthümlichen, von der Impfstelle ausgehenden nekrotisirenden Entzündung.“

Wenn Lichtheim dazu sagt: „Welchen Schluss habe ich aus diesen Resultaten gezogen? Den, dass alle diese Krankheiten absolut nichts mit der Diphtherie zu thun haben“, so spricht das nur für die Strenge seiner Selbstkritik, welche, auch wenn sie über das Ziel hinausschiesst, viel höher steht, als wenn Jemand umgekehrt nichts beweisende Versuche anstellt und daraus ein positives Ergebniss ableitet, welches dann später sich zufällig als richtig erweist.

Derjenige Autor, welcher zuerst nicht bloss richtige specifisch-diphtherische Entzündungen bei Thieren willkürlich erzeugte, sondern auch in beweiskräftiger Form daraus die Contagiosität der Diphtherie ableitete, ist Oertel, der scharfsinnige Begründer einer rationellen Therapie von Circulationsstörungen, durch deren Uebertragung in die Privat-Praxis später Schweninger sich in weiteren Kreisen bekannt gemacht hat.

Vor Oertel hatte schon Trendelenburg in einer Arbeit „Ueber die Contagiosität und locale Natur der Diphtheritis“ (Arch. f. klin. Chir. Bd. X S. 720) an Kaninchen und Tauben mit diphtheritischen Membranen elf mal (bei acht Kaninchen und drei Tauben) eine pseudomembranöse Entzündung der Luftröhre und einmal der Kropfschleimhaut erzeugt und damit den Grund gelegt für weitere Untersuchungen; was aber Oertel’s Versuche besonders auszeichnet, das ist die Uebertragung der Diphtherie nicht bloss direct vom Menschen auf’s Thier, sondern auch die Fortpflanzung derselben von Thier zu Thier und weiterhin die Erkennung solcher specifischer Entzündungsproducte als diphtherischer, bei denen statt einer Membranbildung, die ödematöse Entzündung, Ekchymosirung und Nekrotisirung in den Vordergrund der Beobachtung treten.

Oertel hat seine Beobachtungen veröffentlicht im Archiv für klinische Medicin Bd. VIII (1871, 115 Seiten). Von seinen Versuchsreihen ist es namentlich die fünfte, welche uns hier interessirt, und über deren Anordnung folgende tabellarische Darstellung Auskunft giebt.

Versuch 1. Kaninchen.

Impfung in die Trachea. Impfmaterial aus einem kindlichen Larynx.

Versuch 2. Kaninchen.

Impfung in die Nackenmuskeln. Impfmaterial aus der Trachea des vorigen Kaninchens.

Versuch 3. Kaninchen.

Impfung in die Nackenmuskeln. Mat. aus den inficirten Nackenmuskeln d. v. Kaninchens.

Versuch 4a graue Taube. Versuch 4b schwarze Taube.

In den M. pect. maj. geimpft. Mat. infic. Nackenmuskeln des vor. Kaninchens. Impfung in den Kropf u. in den M. pect. maj. Mat. Muskelstücke u. seröses Exsudat v. d. v. Kaninchen.

Versuch 5a weisses Kaninchen. Versuch 5b schwarzes Kaninchen. Versuch 5α schwarzes Kaninchen. Versuch 5β graues Kaninchen.

Impfung in den Schenkel. Mat. Muskeln des M. pect. maj. der Taube. Impfung in den Schenkel. Mat. Muskeln des M. pect. maj. der Taube. Impfung in den Larynx. aus dem Kropf und M. pect. maj. d. v. Taube. Impfung in den Larynx. aus dem Kropf und M. pect. maj. d. v. Taube.

Impfung in den Larynx. Mater. aus den Schenkelmuskeln des vor. Kaninchen.

Die aus den Experimenten sich ergebenden Schlüsse lasse ich hier mit Oertel’s eigenen Worten folgen:

„In dieser Versuchsreihe hat somit das Contagium mit dem letzten Experimente bereits sechs Thierkörper, zuerst die Körper von drei Säugethieren, dann den von einem Vogel, und schliesslich wieder jene von zwei Säugethieren durchwandert und bis zum letzten sich noch wirksam erwiesen.

In gleichem Sinne wurden ferner noch zwei Versuchsreihen ausgeführt.

Die erste Versuchsreihe umfasste drei Versuchsthiere, von denen das erste mit diphtheritischem Contagium aus einer menschlichen Leiche in die Trachea geimpft wurde; von dem daselbst sich entwickelnden diphtheritischen Exsudate wurden dem zweiten kleine Stückchen in die Nackenmusculatur eingebracht und von den Krankheitsproducten dieses Thieres die Trachea des dritten inficirt. Der Erfolg war beim ersten Kaninchen ein vollkommener, der zweite Versuch glich in seinem Ergebniss dem fünften b der vorigen Versuchsreihe, und bei dem dritten Kaninchen kam es zu keiner Entwicklung einer Pseudomembran in der Luftröhre, während die allgemeinen Erscheinungen Aehnlichkeit mit jenen des sechsten Versuchs der vorigen Reihe hatten.

Die letzte Versuchsreihe umfasste vier Thiere und die Impfung geschah in der Weise, dass das erste Thier von menschlichem Contagium in die Trachea geimpft wurde, und den übrigen immer diphtheritische Massen von dem vorhergehenden Thiere, und zwar dem zweiten in die Nackenmuskulatur, dem dritten in den Oberschenkel, dem vierten wieder in die Trachea eingebracht wurden. Der Erfolg war bei allen vier Thieren ein vollkommen günstiger, und beim letzten Kaninchen kam es zur Entwicklung einer etwa ein Millimeter dicken Pseudomembran in der Luftröhre, die bis über die Mitte derselben hinabreichte.

Schluss.

Durch die Möglichkeit, die Diphtherie auf Thiere zu übertragen ist es, wie ich glaube, auf experimentellem Wege gelungen, die Frage über den Charakter dieser Krankheit und den Gang ihrer Entwicklung in erster Linie zu beantworten.

Nach diesen Ergebnissen beginnt die Diphtherie local und verbreitet sich allmählig in kürzerer oder längerer Zeit über den inficirten Körper, zerstört immer grössere Parthien seiner Gewebe bis sie durch allgemeine Blutvergiftung als allgemeine Infectionskrankheit die Lebensfähigkeit des Organismus aufhebt, den Tod desselben herbeiführt.

Die Krankheit haftet somit zuerst an einer ergriffenen Stelle, dem Infectionsheerde, wenn wir diese zuerst erkrankte Parthie so nennen wollen, und breitet sich von da radienförmig über den Körper aus.

Es ist dieses Verhältniss das vollkommene Gegentheil von jener Ansicht, nach welcher diese Krankheit zuerst als allgemeine Infectionskrankheit, deren Gift auf irgend eine Weise durch Lunge, Magen oder Darm ohne örtlich wahrnehmbare Zerstörungen aufgenommen wurde, den ganzen Organismus durchdringen und schliesslich in centripetaler Richtung an einer Stelle sich gipfeln und dort sich localisiren soll.

Wo das diphtheritische Contagium am Körper haftet, erzeugt es überall zuerst eine locale Erkrankung und von den anatomischen Verhältnissen der afficirten Theile, ihrer leichtern Durchdringbarkeit, und ihrem Resorptionsvermögen wird es abhängen, in welcher Zeit dieses Contagium immer weiter um sich greifen, den Körper durchseuchen und aus der localen Infection die Erkrankung des ganzen Organismus, die allgemeine Infectionskrankheit herausbilden wird. Dieser Fall wird am schnellsten natürlich da eintreten, wo das diphtheritische Contagium Wunden inficirt, und die durchschnittenen Saftcanälchen, Lymph- und Blutgefässe ein rasches Aufsaugen des auf der Wundfläche haftenden und mit rapider Schnelligkeit sich vermehrenden Giftes vermitteln. So verendeten nicht selten Kaninchen, welchen diphtheritische Exsudatstückchen in das Unterhautzellgewebe und in die Musculatur eingebracht wurden, innerhalb 30 Stunden. Es erklärt sich aus diesen Versuchen die ausserordentliche Gefahr für Wunden, wenn sie vom diphtheritischen Contagium inficirt werden, und der Tod tritt bei hochgradigem Umsichgreifen des Processes unter denselben Bedingungen ein, wie bei jenen unter die Haut und in die Muskeln geimpften Kaninchen. In diesen Fällen ist der Krankheitsprocess, der sich aus der Infection der Wunde entwickelt, identisch mit jenem, welcher durch die Infection der Schleimhäute des Rachens und der Luftwege überhaupt entsteht, und die so auffallenden divergirenden Erscheinungen werden lediglich nur durch die Verschiedenheit der getroffenen Gewebe, ihre Reaction und der durch den Process gesetzten Functionsstörung und der Rückwirkung dieser auf den Gesammtorganismus bedingt. Da das diphtheritische Contagium ohne Zweifel von der atmosphärischen Luft transportirt werden kann, an verschiedenen Gegenständen, mit welchen unser Körper in Berührung kommt, zu haften vermag, so ist eine directe Uebertragung von Rachen- und Kehlkopfsdiphtherie, und das epidemische Vorkommen dieser Krankheit an einem bestimmten Orte für die diphtheritische Infection einer Wunde nicht als nothwendig zu erachten.

Durch die Versuche mit Ammoniak wurde gezeigt, dass es durch Einträufeln einiger Tropfen dieser Flüssigkeit in die Luftröhre von Kaninchen möglich ist, einen Process zu erregen, welcher mit der croupösen Entzündung alle anatomischen Charactere theilt, und dessen Exsudat ähnliche Elemente aufweist, wie sie in einer diphtheritisch inficirten Trachea gefunden werden. Dagegen fehlte in allen diesen Versuchen jede Spur jener furchtbaren Zerstörungen, welche die Diphtherie als allgemeine Infectionskrankheit charakterisiren, so dass wir nach diesen Experimenten beide Processe streng auseinanderhalten müssen. Die Diphtherie kann eine croupöse Entzündung hervorrufen, der Croup kann nie die Grenzen einer localen Entzündung überschreiten. Wir sind bis jetzt nicht im Mindesten zur Annahme berechtigt, dass nur das diphtheritische Contagium diese Entzündung beim Menschen hervorruft, und nicht auch andere schädliche Einflüsse in der Natur, atmosphärische Verhältnisse u. s. w. dieselbe Einwirkung auf eine empfängliche Trachealschleimhaut ausüben können.

Die für den diphtheritischen Process eigenthümlichen Zerstörungen wurden in allen Versuchen durch die Vegetation von pflanzlichen Organismen, von Pilzen hervorgerufen, die auf verschiedene thierische Körper übertragbar sind, dort auf der Höhe der Krankheit in Milliarden den Organismus durchsetzen, immer die gleichen Erscheinungen hervorrufen, und mit deren Elimination und deren Verschwinden die Einleitung eines allmähligen Heilungsprocesses einhergeht. Ich habe diese pflanzlichen Organismen, diese Pilzformen als Fäulnisshefe, nach dem Vorgang von Hallier als Micrococcus bezeichnet, und mich enthalten, die rein botanische Frage über ihre Natur und Abstammung an diesem Orte zu besprechen. Sie gehören einer Gruppe an, deren Form bei ihrer ausserordentlichen Kleinheit, indem sie an der Grenze des Sichtbaren stehen, in Beziehung auf ihre Organisation noch höchst ungenügend bekannt sind, und unter den Gattungsnamen Vibrio, Bacterium, Zoogloea Cohn etc. zusammengefasst wurden. Naegeli hat sie als Schizomyceten bezeichnet, welche morphologisch betrachtet, von den Pilzen auszuschliessen und den Oscillarien an die Seite zu stellen seien, wenn auch ihr Vegetationsprocess dem der Pilze gleich sei. Hallier endlich hält diese pflanzlichen Organismen für die Hefeformen bestimmter aërophytischer und anaërophytischer Pilze, aus welchen sich letztere unter bestimmten Verhältnissen entwickelten, so dass aus solchen kleinsten Zellchen, die oft von einander nicht zu unterscheiden sind, durch Cultur ganz specifische Pilze herangezogen werden könnten, und somit jedem Pilze eine eigene wenn auch mikroskopisch nicht im Vornherein bestimmbare Hefe entspreche. Die endgültige Entscheidung dieser Fragen wird den späteren Untersuchungen der Botaniker anheimfallen, für uns sind an diesem Orte die in den obigen Versuchen aufgefundenen Thatsachen allein von Wichtigkeit.

Ueber die Vegetation der pflanzlichen Parasiten im thierischen Organismus haben wir zur Zeit nur geringe Kenntnisse gewonnen. Es wird daher nicht möglich sein, eine auch nur annähernd ausreichende Erklärung der verschiedenen pathologischen Veränderungen, welche in einem von Pilzen inficirten Organismus getroffen werden, abzugeben, die Ernährungs-Störungen und Reactionserscheinungen in den Geweben zu bestimmen, welche von Flüssigkeiten durchdrungen sind, in denen durch die Vegetations- und Assimilationsthätigkeit von Milliarden von Pilzen abnorme Zersetzungsprocesse eingeleitet wurden. Wir müssen uns daher begnügen, nach den bis jetzt bekannten Erscheinungen, unter welchen die physiologische Thätigkeit der Pilze und Hefe-Zellen sich äussert, uns ungefähr eine Vorstellung über ihre mögliche Einwirkung auf den thierischen Organismus zu bilden.

Bei den mit diphtheritischem Impfstoff inficirten Thieren verbreiteten sich ausgedehnte Pilzwucherungen weithin über die Schleimhaut der Trachea, belagerten die Zellen, drangen namentlich in die jungen Exsudatzellen ein und führten durch ihre Vegetation eine allmälige Auflösung derselben herbei. Im submucösen und subcutanen Bindegewebe fanden sich massenhafte Lager von Pilzen, erfüllten die Saftkanälchen und Lymphgefässe, und bewirkten auf mechanische Weise eine Aufstauung der abströmenden Gewebsflüssigkeit, die nothwendigerweise zu seröser Exsudation führen musste. Es mag hierin eine Ursache der bei allen Versuchen so charakteristischen weit ausgebreiteten serösen Infiltration des Unterhautzellgewebes liegen. Auch an den Wandungen der Capillargefässe, innerhalb derselben und ihnen aussen in Haufen aufgelagert fanden sich Pilzwucherungen, so dass sie auch hier theils eine Verlangsamung und Stauung in der Blutcirculation bewirkten, theils durch ihre Vegetations- und Assimilationsthätigkeit mehr oder weniger hochgradige Ernährungsstörungen in den Wandungen der Capillaren und schliesslich bei dem durch gehinderten Blutabfluss erhöhten Seitendruck eine Zerreissung derselben hervorbringen mussten. Auch in den Saftkanälchen und Lymphgefässen des Muskelgewebes fanden sich Anschoppungen von Micrococcusballen, und die Muskelfasern selbst waren durch die Wucherungen der parasitischen Pilze, die in Milliarden ihre Nährstoffe aus ihnen aufnahmen, in eigenthümlicher Weise degenerirt und zerstört. In den Nieren waren in Fällen hochgradiger allgemeiner Erkrankung ungeheuere Pilzmassen sowohl in den Harnkanälchen wie in den Malpighi’schen Knäueln angehäuft, die Zellen der Harnkanälchen mit denselben belagert, capilläre Blutungen im Parenchym und alle Zeichen einer acuten Nephritis als Folge der Aufstauung und des Assimilationsprocesses dieser Schmarotzer vorhanden. Ausserdem zeigte der an Pilzen ausserordentlich reiche Urin dieser Thiere, dass in den Nieren eine Ausscheidung der durch das Blut zugeführten pflanzlichen Organismen stattfindet. Im Blute konnten bei der Unzuverlässigkeit aller bisher bekannten Untersuchungsmethoden keine so in die Augen fallenden Veränderungen in seinen Bestandtheilen nachgewiesen werden, die aber bei der physiologischen Bedeutung des an Sauerstoff reichen arteriellen und kohlensäurehaltigen venösen Blutes und der von den Botanikern beobachteten eigenthümlichen Einwirkung der vegetirenden Pilze auf ihre Nährflüssigkeit gewiss von hoher Wichtigkeit sein werden. In den schlimmsten Fällen der Infection übertraf die Zahl der schwärmenden Pilze gewiss weit um das Sechsfache die der rothen Blutkörperchen.

Es ist wohl keinem Zweifel unterworfen, dass in allen Versuchen die Impfwunde und die entzündliche Reaction der durchschnittenen Theile einen günstigen Boden für das Haften des diphtheritischen Contagiums und für seine Resorption schufen. In dieser Beziehung verhält sich wohl der menschliche und thierische Organismus in analoger Weise. Schon Trendelenburg hat eine grosse Reihe von Versuchen angestellt, in welchen er bestrebt war, das diphtheritische Contagium auf einer unverletzten Schleimhaut haften zu machen, doch immer mit negativem Erfolge. Ich habe gleichfalls bei 11 Thieren versucht, die Krankheit auf die verschiedensten unverletzten Schleimhäute zu übertragen; und nur in einem einzigen Falle ist es mir gelungen, in der Vagina eines Kaninchens durch Einbringung von diphtheritischen Membranen eine diphtheritische Entzündung mit Membranbildung, Kerninfiltration des subepithelialen Gewebes, und seröse Infiltration mit zahlreichen capillären Blutungen im umliegenden Gewebe hervorzurufen. Das Thier wurde am dritten Tage nach der Operation getödtet. Beim Menschen ist es eine wiederholt constatirte Thatsache, dass es Individuen giebt, welche unter den günstigsten Verhältnissen mit diphtheritisch Erkrankten zusammenleben, mit ihnen in die innigste Berührung kommen, und von der Krankheit verschont bleiben, während andere eine ausserordentliche Empfänglichkeit für die Krankheit zeigen, und bei der äussersten Vorsicht, wenn sie mit solchen Kranken zusammen kamen, wiederholt inficirt wurden. Ich behandelte vor drei Jahren ein Kind an Diphtherie, bei welchem in Folge rasch eintretender Kehlkopfstenose von Hrn. Prof. Nussbaum der Luftröhrenschnitt gemacht werden musste, und das nach der secundären Infection der Trachealwunde an der allgemeinen Erkrankung zu Grunde ging. Von der Umgebung dieses Kindes erkrankten der Vater, die Mutter, eine Tante, zwei Wärterinnen trotz der scrupulösesten Beobachtung aller Vorsichtsmassregeln, und nur eine Wärterin, die ich überraschte, wie sie allen Warnungen zum Trotz, nachdem die Wunde schon diphtheritisch geworden, die Tracheotomiecanüle zur Reinigung in den Mund nahm und ausblies, ist allein von der Krankheit verschont geblieben. Sie hatte, wie sie nachher eingestand, dieses Manöver zur besseren Reinigung des Röhrchens während der vier Tage, die seit der Tracheotomie verflossen waren, immer mehrmals des Tages ausgeführt und entschuldigte sich damit, dass sie niemals in ihrem Leben an einer Halskrankheit gelitten habe, und überzeugt war, auch davon keinen Schaden zu nehmen. Wir müssen annehmen, dass in solchen Fällen das diphtheritische Contagium mit einer Schleimhaut in Berührung kommt, die aus uns noch unbekannten Gründen unempfänglich für dasselbe ist, und wenn wir die Pilze als Ursache der diphtheritischen Erkrankung ansehen, bei ihrer vollkommen normalen Beschaffenheit nicht jene Bedingungen gewährt, welche zu ihrem Haften auf derselben und ihrer weiteren Entwickelung nothwendig sind. Im Gegensatz zu diesen unempfänglichen Schleimhäuten finden wir andere, auf welchen sich häufig katarrhalische und auch phlegmonöse Processe auszubilden pflegen, die im Zustand einer vorübergehenden katarrhalischen Reizung, einer Auflockerung, oder eines mehr oder weniger ausgesprochenen chronischen Katarrhs sich befinden, am häufigsten und selbst wiederholt von diphtheritischer Entzündung ergriffen. Dass in dieser Weise die klimatologischen Verhältnisse der Länder, rasche Temperatursprünge, sehr hohe oder niedere Temperatur, nasskalte Witterung, scharfe Nordostwinde durch Erzeugung katarrhalischer Processe auf den Schleimhäuten des Rachens und der Luftwege prädisponirend für die Diphtherie wirken, ist als sicheres Factum anzunehmen, und bei jedem häufigeren Auftreten dieser Krankheit sind fast immer katarrhalische Anginen, Nasen-, Kehlkopf-, Brustkatarrhe auch allgemein verbreitet. Die normale Schleimhaut der Kaninchen und einer Reihe von Thieren scheint für das Haften des diphtheritischen Contagium keinen besonders günstigen Boden darzubieten; inwiefern aber, und bis zu welchem Grade eine entzündliche Reizung derselben in der Mehrzahl der Fälle für das Gedeihen jener Pilzwucherungen nothwendig ist, muss einer ferneren Versuchsreihe überlassen werden.

Es ist nicht möglich, so manchen Fragen in Beziehung auf die Einwirkung der parasitischen Pilze auf den thierischen Organismus in der Art Rechnung zu tragen, wie es in der Pflanzenpathologie bereits geschehen. Hier sind vorerst noch eine Reihe von Principienfragen durch die Botaniker selbst zu lösen, die verschiedenen Hefeformen, die Fäulnisshefe, der Micrococcus, die Schizomyceten etc., ihr Zusammenhang mit bestimmten Pilzformen oder ihre selbständige Individualität und die Bedingungen ihres Vegetationsprocesses werden noch in umfassender Weise zu erforschen sein, bevor die Möglichkeit gegeben ist, durch Einimpfung irgendwelcher Pilzsporen einen exacten pathologischen Versuch anzustellen.

In diesem Sinne suchten nun die vorliegenden Experimente die Fragen über den Krankheitscharakter der Diphtherie und der Art ihres Contagiums zu lösen und ich glaube auch deshalb bei der gestellten Aufgabe auf eine botanische Bestimmung jener pflanzlichen Parasiten durch Culturversuche und auf Impfungen mit einem auf diese Weise gezogenen Material vorerst verzichten zu müssen. Ebenso wenig konnte ich andere interessante Punkte, welche im Gange der Untersuchung noch hervortraten, näher beleuchten, oder wichtige Fragen über homologe Krankheiten, über die Empfänglichkeit der verschiedenen Schleimhäute für pflanzliche Parasiten, über Vegetationsbedingungen derselben und therapeutische Beobachtungen berücksichtigen, wenn sich die vorliegende Arbeit nicht weit über den abgesteckten Rahmen hinaus verbreiten sollte.

Wir erkennen aus dieser Darstellung, dass Oertel die bacteriologischen Irrthümer seiner Zeit und namentlich auch seiner näheren Münchener Umgebung theilend, zum Auffinden des lebenden Krankheitserregers der Diphtherie nicht gelangt ist; insbesondere ergiebt das Studium seiner sehr genauen Beschreibungen der makroskopischen und mikroskopischen Sectionsbefunde bei den Versuchsthieren, dass ihn die in Diphtheriemembranen so häufig vorkommenden Streptococcen an der parasitologischen Begründung der Diphtherieätiologie gehindert haben; dagegen darf sein Versuch, durch Thierexperimente die contagiöse Natur der Krankheit zu erweisen, als durchaus gelungen angesehen werden. Die bacteriologischen Bemerkungen Oertel’s habe ich nur deswegen hier so ausführlich wiedergegeben, um gleichzeitig die Schwierigkeiten anschaulich zu machen, welche in Folge der Hallier’schen und Nägeli’schen Irrlehre in damaliger Zeit jeder zu überwinden hatte, der in den Bacterienbefunden bei Krankheitsprocessen sich zurecht finden wollte.

Wenn demnach Bretonneau durch epidemiologische Studien richtige Anschauungen über die Natur der Diphtherie, als einer contagiösen Infectionskrankheit verbreitet hat, so muss Oertel das Verdienst zugesprochen werden, den experimentellen Beweis für die Uebertragbarkeit der Diphtherie erbracht zu haben.

Der nächste grosse Fortschritt in der Erforschung der Aetiologie gebührt dann Löffler, welcher in seinem Diphtheriebacillus uns den alleinigen specifischen Erreger der Krankheit kennen lehrte.

Zwar hat Klebs ein Jahr vor Löffler (1883) auf dem II. Congress für innere Medicin einen Bacillus demonstrirt, der höchstwahrscheinlich mit dem Löffler’schen identisch gewesen ist. Indessen den Beweis für die Specificität desselben hat er ebensowenig erbracht, wie für sein Mikrosporon diphtheriticum, welches nach seiner Schilderung „Stäbchen und Mikrococcenballen als verschiedene Entwickelungsstadien des gleichen Organismus producirt“, und das er als die Ursache einer sehr schwer verlaufenen Diphtherieepidemie in Prag bezeichnete. Weder hat er Reinculturen der von ihm demonstrirten Bacillen anzulegen vermocht, noch hat er in Uebertragungsversuchen die Bacillen als Erreger der gleichen oder einer ähnlichen Krankheit bei Thieren nachgewiesen. Ueberdies ist die Beschreibung seines Bacillus in wesentlichen Dingen nicht auf die wirklichen Diphtheriebacillen zutreffend, z. B. wenn er dieselben als „sporentragend“ bezeichnet. Er sagt darüber (S. 145 der Congressverhandlungen): „Eine ziemliche Anzahl der Bacillen ist sporentragend, und zwar befinden sich stets zwei endständige Sporen in je einem Stäbchen. Bei dem Eintrocknen diphtherischer Membranen, wenn dasselbe allmählich, in gewöhnlicher Temperatur über Schwefelsäure geschieht, vermehren sich die Sporen sehr bedeutend, und trifft man dann selten ein Stäbchen, welches keine solchen enthält; viele enthalten bis vier Sporen.“

Das alles entspricht so wenig den Anforderungen an die Klarlegung der parasitären Natur einer Infectionskrankheit, dass meines Erachtens ganz mit Unrecht für Klebs von manchen, namentlich von französischen Autoren, die Entdeckung des Diphtheriebacillus reclamirt wird. Es wird ja wohl auch Klebs bei seinen Diphtherieuntersuchungen die Löffler’schen Bacillen thatsächlich gesehen haben, ebenso wie ja ganz gewiss die mikroskopirenden Untersucher der Choleradärme aus den 50ger Jahren die Koch’schen Kommabacillen in ihren Präparaten gehabt haben werden und wie nicht wenige Autoren angeben, dass sie den R. Pfeiffer’schen Influenzabacillus vor Pfeiffer gesehen und beschrieben hätten. Gleichwohl, wenn wir die Entdeckung der Krankheitserreger in diesen Fällen an bestimmte Namen knüpfen, dann werden wir stets nur vom Löffler’schen Diphtheriebacillus, vom Koch’schen Kommabacillus der Cholera asiatica und vom Pfeiffer’schen Influenzabacillus reden können.

Löffler hat seine erste Darstellung der parasitären Natur der Diphtherie im Jahre 1884 auf dem Congress für innere Medicin in Berlin gegeben.

Er erklärte daselbst mit vollkommener Bestimmtheit, dass die in Diphtheriemembranen fast regelmässig sich vorfindenden Streptococcen „mit der Aetiologie der typischen Infectionskrankheit, „der Diphtherie“, nichts zu thun haben, da Reinculturen derselben, wenn sie auf Mäuse, Meerschweinchen, Kaninchen, verschiedene Vögelarten, Affen und Hunde verimpft wurden, nie Veränderungen hervorriefen, die mit den durch die Diphtherie beim Menschen gesetzten auch nur entfernte Aehnlichkeit gehabt hätten. „Die Meerschweinchen und Vögel waren gänzlich unempfänglich für diese Coccen, sei es, dass man diese unter die Haut spritzte, oder in die Trachea einführte, oder in die Augenbindehaut einimpfte. Die Mäuse verhielten sich etwas anders; einzelne starben nach Einführung grösserer Mengen der Coccen. Bei ihnen fanden sich zierliche Ketten in den Blutgefässen der inneren Organe. Wenn man die Coccen in die Bauchhöhle einspritzte, entstand Peritonitis und es erfolgte Aufnahme der Coccen in die Lymphbahnen. Bei den Kaninchen entstand nach der Impfung in die Haut ein erysipelasähnlicher Process mit Schwellung der Lymphdrüsen an der Ohrbasis; nach einiger Zeit ging dieser Process zurück; weitere Erkrankung wurde nicht beobachtet. Interessant war es, dass nach Injection grösserer Mengen der Coccen in die Blutbahn von Kaninchen sich eitrige Gelenkentzündungen entwickelten. 6–7 Tage nach der Injection begannen die Thiere lahm zu gehen; meist schwollen zuerst die Hinterfussgelenke an, dann auch die Vorderfussgelenke, die Schultergelenke und andere Gelenke. Bei der Untersuchung der Gelenke fand ich kettenbildende Mikrococcen in dem dieselben erfüllenden käsig-eitrigen Materiale. Dieselbe Affection erzielte ich durch Injection von Erysipelascoccen in die Blutbahn bei einer Anzahl von Kaninchen ....

Meine Ansicht über die Bedeutung der kettenbildenden Coccen geht nun dahin, dass dieselben eine Complication der Diphtherie darstellen.“

Was die von ihm gefundenen Stäbchen betrifft, so gab er ein Verfahren an, wie man dieselben leicht und sicher in Reinculturen auf schräg erstarrtem Blutserum gewinnen kann, beschrieb ihre Eigenschaften auf diesem, wie auch auf allen anderen gebräuchlichen Nährböden, das Aussehen im mikroscopischen Bilde, ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber höheren Temperaturgraden, wobei er constatirte, dass sie bei 60° C. schon absterben, und dass schon aus diesem Grunde die Annahme sporentragender Diphtheriebacillen von Klebs irrthümlich sein müsse.

Weiterhin schildert Löffler die Resultate der Uebertragung von Reinculturen bei cutaner und subcutaner Impfung, bei Injection in die Blutbahn, bei Verimpfung auf verletzte und unverletzte Schleimhaut des Rachens, der Conjunctiva, der Trachea und der Vulva. Er theilte mit, dass Mäuse und Ratten sich dabei immun erwiesen; Meerschweinchen und kleine Vögel dagegen sehr empfänglich; gab den Vertheilungsmodus der Bacillen im inficirten Organismus an und constatirte schon hier folgende grundlegende Thatsachen: „In Schnitten findet man, dass nur an der Impfstelle Bacillen nachweisbar sind, dagegen in keinem der inneren Organe. Es ist daher unzweifelhaft der Verlauf der Impfung der, dass von den Bacillen an der Impfstelle ein chemisches Agens producirt wird, welches von den Blutgefässen aufgenommen wird, zu Hämorrhagien in den Drüsen führt und zu Ergüssen in die Pleurahöhlen.“

Bei Kaninchen erzeugte er an der Conjunctiva dicke Pseudomembranen, in der Trachea membranöse Tracheitis; das gleiche gelang ihm bei Tauben und Hühnern.

Er constatirte ferner, dass in der Mundhöhle der meisten gesunden Menschen die Bacillen nicht vorhanden sind; indessen unter 29 Fällen züchtete er einmal bei einem gesunden Kinde aus dem Rachensecret „Colonien von identischem Aussehen, welche auf Meerschweinchen verimpft, dieselben Erscheinungen machten, wie die aus den Diphtheriemembranen gezüchteten Stäbchen“.

Er wies nach, dass die bei Kälbern und bei Tauben spontan vorkommenden diphtherieähnlichen Infectionskrankheiten parasitologisch ganz verschieden sind von der Diphtherie des Menschen.

Diese Mittheilungen wurden dann noch vervollständigt durch die Beschreibung eines Färbeverfahrens für die Bacillen mittelst alkalischer Methylenblaulösung, das namentlich für die Schnittfärbung sich bald allgemeiner Anerkennung erfreute.

Wenn wir jetzt auf die späteren Untersuchungen einer unzähligen Schaar von anderen Autoren zurückschauen, im Speciellen auf das, was für die Aetiologie der Diphtherie neu hinzugekommen ist, dann sind wir erst im Stande, die imponirende Fülle und Vollständigkeit der positiven Angaben Löffler’s zu würdigen. Nur in unwesentlichen Dingen, beispielsweise in Bezug auf die Temperatur, bei welcher die Diphtheriebacillen noch in Gelatine wachsen, sind seine Befunde etwas zu modificiren. Die Diphtheriebacillen wachsen da in der Mehrzahl der Fälle nicht erst bei 22–23° C., sondern auch schon unter 20° C., bei Zimmertemperatur. Alles Wesentliche aber ist vollauf bestätigt worden, und gerade dasjenige, was anfänglich die Ursache einer etwas skeptischen Aufnahme von Löffler’s Mittheilungen gewesen ist, namentlich, dass auch bei einem gesunden Individuum sich die Bacillen vorfanden, müssen wir jetzt als ein hervorragendes Zeichen der Schärfe und Gewissenhaftigkeit seiner Beobachtungen ansehen.

So war durch die Löffler’sche Entdeckung von Neuem die glänzende Leistungsfähigkeit der durch R. Koch in die ätiologische Forschung eingeführten Principien erwiesen. Das zielbewusste Suchen nach geeigneten Thierarten für die Uebertragungsversuche, die Trennung der verschiedenen Mikroorganismen in den Krankheitsproducten durch ihre Züchtung auf festen Nährböden, die Ausscheidung derjenigen Mikroorganismen, welche für das Zustandekommen des specifischen Charakters der Krankheit unwesentlich sind, die künstliche Züchtung der muthmasslichen Krankheitserreger, ihre Reincultur und das genaue morphologische Studium derselben, das Arbeiten mit Reinculturen bei Versuchen, willkürlich durch Impfung die Krankheit zu erzeugen — diese methodischen Errungenschaften erfüllten damals noch mit gerechter Bewunderung und mit Staunen die ganze wissenschaftliche Welt. Zwei Jahre waren erst vergangen, seit mit ihrer Hilfe die parasitäre Natur der Tuberculose unwiderleglich und in solcher Vollständigkeit klargelegt war, dass andere Autoren bis heute etwas Erhebliches nicht hinzugethan haben; bald darauf wurde durch Löffler und Schütz die Aetiologie des Rotz klar gelegt, und gerade zur Zeit der Löffler’schen Arbeiten über Diphtherie kamen aus Egypten und Indien die Nachrichten Koch’s von dem Krankheitserreger einer anderen mörderischen Seuche, der asiatischen Cholera, welcher mit den gleichen Mitteln der Untersuchung aufgefunden war. Schon hatte sich damals R. Koch einen festen Stab von Mitarbeitern herangezogen, und die Ueberlegenheit der Koch’schen deutschen Schule über die in der Meinung vieler noch dominirende französische war durch all’ diese epochemachenden Forschungsergebnisse fest begründet; der Einfluss Hallier’s aber und Nägeli’s auf die Aerzte, dem selbst ein so scharfer Beobachter wie Oertel sich nicht hatte entziehen können, war für immer zu Grabe getragen. Von jetzt ab wurde die Lehre R. Koch’s von der Specificität und Artverschiedenheit der differenten Krankheitserreger, welche sich an die von F. Cohn vertretene botanische Systematisirung anlehnte, die herrschende, und seine Methoden, die im Wesentlichen schon in den „Untersuchungen über die Aetiologie der Wundinfectionskrankheiten“ vom Jahre 1878 enthalten sind, wurden nunmehr überall, besonders aber auch in Paris, ja sogar in München acceptirt; hier allerdings nur mit Widerstreben und daher wohl auch nicht mit so grossem Erfolge wie anderswo.

Jede einzelne der vier genannten Infectionen, deren parasitäre Natur durch den Nachweis eines specifischen, die Krankheit erzeugenden Mikroorganismus erwiesen wurde, bot aber eine Fülle neuer Beobachtungen, die nicht nutzlos blieben für die Theorie der Infectionskrankheiten, sondern theils eine Erweiterung, theils aber auch eine Modifikation der theoretischen Betrachtungsweise zur Folge hatten.

Durch die Untersuchungen bei der Diphtherie ist namentlich nach der Richtung eine Wandlung eingetreten, dass nicht mehr die Forderung aufrecht erhalten wurde, welche R. Koch 1878 (l. c. S. 22) aufstellte, wonach „die Bacterien ausnahmslos und in derartigen Verhältnissen betreffs ihrer Menge und Vertheilung nachgewiesen werden müssen, dass die Symptome der Krankheit ihre vollständige Erklärung dadurch finden“.

War schon bei der Tuberculose und beim Rotz diese Forderung lange nicht mehr in dem Grade erfüllt wie bei den zuerst von Koch studirten Krankheiten, dem Milzbrand, der Mäusesepticämie, der Pyämie und Septicämie der Kaninchen, so wurde bei der Cholera es auf das höchste wahrscheinlich, dass der Tod an dieser Krankheit nicht in Folge der „Menge und Vertheilung der lebenden Bacterien im Blut und in den Organen“ sondern in Folge der Resorption eines von den Kommabacillen im Darm producirten Giftstoffes, also einer Intoxication, eintrete. Für das Verständniss der Choleraätiologie postulirte daher Koch als nothwendige Voraussetzung die Entstehung eines specifischen Choleragiftes, und in der ersten Choleraconferenz (1884) sprach er sich darüber in folgender Weise aus (Berl. klin. Wochenschr. 1884 No. 32 S. 498):

„Mit der Annahme, dass die Kommabacillen ein specifisches Gift produciren, lassen sich die Erscheinungen und der Verlauf in folgender Weise erklären: Die Wirkung des Giftes äussert sich theils in unmittelbarer Weise, indem dadurch das Epithel und in den schwersten Fällen auch die oberen Schichten der Darmschleimhaut abgetödtet werden, theils wird es resorbirt und wirkt auf den Gesammtorganismus, vorzugsweise aber auf die Circulationsorgane, welche in einen lähmungsartigen Zustand versetzt werden. Der Symptomencomplex des eigentlichen Choleraanfalles, welchen man gewöhnlich als eine Folge des Wasserverlustes und der Eindickung des Blutes auffasst, ist meiner Meinung nach im Wesentlichen als eine Vergiftung anzusehen; denn er kommt nicht selten auch dann zu Stande, wenn verhältnissmässig sehr geringe Mengen Flüssigkeit durch Erbrechen und Diarrhoe bei Lebzeiten verloren sind, und wenn gleich nach dem Tode der Darm ebenfalls nur wenig Flüssigkeit enthält.“

Die Diphtherie aber ist es gewesen, bei welcher nicht bloss ein specifisches Gift als schliessliche Ursache der Krankheit und des Todes supponirt, sondern auch in greifbarer Form nachgewiesen wurde und von den Untersuchungen bei der Diphtherie ist daher der Beginn der neuen Aera in der Lehre von den Infectionskrankheiten herzudatiren, welche durch die Auffassung der infectiösen Krankheitsprocesse als Reactionen auf die Giftwirkung belebter Organismen charakterisirt wird.

Wenn wir einen bestimmten Zeitpunkt für den Beginn dieser neuen Aera nennen sollen, so werden wir ihn an die im December des Jahres 1888 in Pasteur’s Annalen erschienene Arbeit von Roux und Yersin anknüpfen müssen, in welcher zuerst die Beschreibung der Gewinnung des Diphtheriegiftes und seiner Eigenschaften in solcher Weise enthalten ist, dass es seitdem jedem halbwegs geschulten Bacteriologen leicht gemacht war, sich durch eigene Versuche von der Existenz desselben zu überzeugen. Auf diesen letzteren Umstand lege ich einen besonderen Werth, wenn ich in dieser historischen Darstellung die Abgrenzung der Perioden, in welchen neue und epochemachende Ideen zur Herrschaft gelangten, mit bestimmten Arbeiten und Namen vornehme; denn hier, wie überall bei wichtigen Ereignissen kann man die Beobachtung machen, dass für dieselben der Boden vorbereitet sein muss, und dass, wenn man mit kundigem Blick in vergangenen Zeiten nachforscht, gleiche oder ähnliche Ideenkeime schon lange vorhanden gewesen sind, aber sei es wegen ungünstiger Zeitverhältnisse, sei es wegen der geringeren Klarheit und Energie ihrer Vertreter eine grosse Wirkung und eine werbende Kraft nicht entfalten konnten.

Bei der Diphtherie hatte schon in seiner ersten Mittheilung Löffler davon gesprochen, dass sein Bacillus „ein für so viele Thiere, ausserordentlich deletäres Gift erzeugt;“ später (1887) versuchte er aus Culturen das wirksame Gift, ohne die Mitwirkung von lebenden Bacillen, zur Action zu bringen, zunächst aber ohne Erfolg; erst als er im Anschluss an die Enzymlehre und an die Erfahrungen von Salomonsen und Christmas-Dirckink-Holmfeld über die geringe Widerstandsfähigkeit des enzymähnlichen Giftes in den Iequiritysamen gegenüber höheren Temperaturen (65–70°), zusammen mit Holz, im Sommer 1888 erneute Versuche unternahm und das Eindampfen der Culturen sowie andere differente Eingriffe vermied, kam er zu einem positiven Resultat; er beschickte Glaskolben mit frischem Fleisch, welches zerhackt, neutralisirt, mit Diphtheriebacillen inficirt, dann 4–5 Tage bei 37° C. im Brütschrank gehalten wurde, und es gelang ihm, daraus einen Glycerinauszug herzustellen, welcher das specifische Diphtheriegift enthielt. Fällte er nämlich den Glycerinauszug mit dem fünffachen Volum von absolutem Alkohol und löste er schliesslich den gereinigten Alkoholniederschlag in wenig Wasser auf, so bekam er mit 0,1 bis 0,2 ccm nach subcutaner Injection bei Meerschweinchen an den Injectionsstellen „derbe fibröse Knoten mit Hämorrhagien in der Muskulatur und Oedemen in der Umgebung, welche zu Hautnekrose führten. Die der Injectionsstelle entsprechenden Lymphdrüsen waren geschwollen, von Blutungen durchsetzt.“ ... „Injectionen in die Bauchhöhle tödteten die Thiere mit den Erscheinungen einer heftigen Entzündung des Peritoneums“ (Deutsche medic. Wochenschrift 1890 No. 5 u. 6).

Es kann darnach gar kein Zweifel für uns sein, dass Löffler im Jahre 1888 das specifische Diphtheriegift in Händen gehabt hat. Die Mittheilung seiner Befunde erfolgte im Beginn des Jahres 1889 im Greifswalder medicinischen Verein, zu einer Zeit, als die erste Arbeit von Roux und Yersin schon im Druck vorlag.

Erst durch die Untersuchungen dieser Autoren sind wir mit den Bedingungen bekannt geworden, unter welchen das Diphtheriegift in den Culturen leicht nachweisbar wird und von denen es abhängig ist, dass man das eine Mal mit Bruchtheilen eines Cubikcentimeters Meerschweinchen und Kaninchen in kurzer Zeit unter den charakteristischen Symptomen der Diphtherievergiftung tödten kann, während ein andermal erst die Einspritzung von 35 ccm und darüber Intoxicationserscheinungen hervorruft. Sie zeigten nämlich, dass es gar nicht besonders kunstvoll zusammengesetzter Nährböden bedarf, um das Gift in reichlicher Menge zu gewinnen, sondern dass die gewöhnliche Bouillon dazu genügt; es ist dies auch von principieller Wichtigkeit, da hierdurch schon es unwahrscheinlich gemacht wurde, dass das Gift etwa präformirt in den Nährböden enthalten und durch die Thätigkeit der Diphtheriebacillen nur abgespalten werde; beinahe zur Gewissheit ist dann die Abstammung der Giftsubstanz direct von den Zellenleibern der Bacterien gemacht worden durch Guinochet, welcher im Laboratorium von Straus in Paris im eiweissfreien alkalisirten menschlichen Urin die Diphtheriebacillen züchtete und daraus in gleicher Weise, wie aus Peptonbouillonculturen das Diphtheriegift extrahiren konnte (Gamaleïa „Les poisons bactériens“ 1892).

Die Versuchsbedingungen, unter welchen eine ergiebige Giftproduction zu erzielen ist, sind nach Roux und Yersin hauptsächlich folgende:

Erstens muss die Cultur, von welcher der flüssige Nährboden geimpft wird, einen hohen Grad von Virulenz besitzen. Es darf Roux und Yersin zu besonderem Verdienst angerechnet werden, dass sie auf die grossen Unterschiede hingewiesen haben, welche die aus verschiedenen Diphtheriefällen beim Menschen gezüchteten Culturen erkennen lassen; manchmal genügen schon die kleinsten Culturquantitäten, um eine sehr acut verlaufende Diphtherieinfection zu erzeugen, und andere Male zeigen sich Culturen so wenig infectiös, dass selbst mit grösseren Quantitäten kaum deutlich erkennbare Krankheitserscheinungen hervorgerufen werden, so dass man zweifelhaft wurde, ob es sich hier überhaupt noch um echte Diphtheriebacillen, trotz morphologischer Identität, handle, und dass man eine besondere Art, den „Pseudodiphtheriebacillus“, für die unwirksamen Bacterien aufstellte; aber es finden sich, wenn man aus sehr vielen diphtherischen Membranen Culturen herauszüchtet, alle Uebergänge von den virulentesten Formen bis zu gänzlich inoffensiven, und es liegt jetzt kein Grund mehr vor, innerhalb derjenigen Bacterien, die morphologische Differenzen nicht aufweisen, auf Grund differenter Virulenzgrade besondere Arten anzunehmen. Im Allgemeinen sind die Diphtheriebacillen um so mehr virulent, je schwerer der Krankheitsprocess war in dem Falle, von welchem sie herstammen. Ganz ausnahmslos aber ist ceteris paribus die Giftausbeute aus Culturen um so grösser, je virulenter die zur Abimpfung benutzte Cultur gewesen war.

Die zweite Bedingung für reichlichere Giftansammlung in den Culturen ist ein längeres Wachsthum derselben. Die Constatirung dieser Thatsache ist uns als ein vollständiges novum von Roux und Yersin überliefert worden, und es ist dieselbe um so bemerkenswerther, als es dabei nicht etwa bloss auf die Reichlichkeit des Wachsthums ankommt; nach 14tägigem bis 3 Wochen langem Wachsthum ist die Masse der Bacterien so ziemlich auf der Höhe angelangt, aber nicht damit auch die Menge des löslichen Giftes. Während dieser Zeit ist die Quantität desselben noch verschwindend klein im Verhältniss zu derjenigen, welche von der dritten Woche ab bis in die siebente hinein und noch später sich allmählich ansammelt. Erst wenn das reichlichere Wachsthum aufhört, und wenn die zur Zeit der reichlicheren Vermehrung stark getrübte Bouillon sich in Folge des zu Bodenfallens der Diphtheriebacillen mehr und mehr klärt, kann man durch die Prüfung an Thieren die jetzt schnell sich steigernde Giftproduction constatiren. Noch ein anderes Kriterium fanden dann die Autoren, welches den Zeitpunkt markirt, von dem ab das Gift schnell an Menge zunimmt; dasselbe ist gegeben durch das Verhalten der Reaction in der Cultur. Auch eine ursprünglich sehr deutlich alkalische Bouillon zeigt ausnahmslos einen Umschlag in immer stärker sauer werdende Reaction, sobald die Vermehrung der Diphtheriebacillen in erheblicherem Grade begonnen hat, und die saure Reaction dauert so lange an, als noch die Cultur sich durchweg deutlich getrübt zeigt. Mit der beginnenden und fortschreitenden Klärung wird die Reaction dann aber immer weniger sauer, um schliesslich wieder alkalisch zu werden, und zwar zuletzt viel stärker alkalisch, als es die ungeimpfte Bouillon gewesen war. Diese fundamentalen Beobachtungen und ihre classische Darstellung durch Roux und Yersin wurde dann noch ergänzt durch eine sehr grosse Zahl äusserst subtiler Untersuchungen, welche sich mit der Frage der willkürlichen Vermehrung und Verminderung des Virulenzgrades von Diphtherieculturen und mit der willkürlichen Steigerung ihrer Toxicität beschäftigten; ferner durch grundlegende Studien über die Extraction des Diphtheriegiftes aus den Culturen mittelst verschiedener Fällungsmittel, wobei die Widerstandsfähigkeit des Giftes gegenüber chemischen Agentien und atmosphärischen Einflüssen eingehend berücksichtigt werden musste. Es lässt sich noch nicht überall hier beurtheilen, an welche von den diesbezüglichen Resultaten anknüpfend die spätere Forschung in ihrem Bestreben, die chemische Natur des Diphtheriegiftes zu ergründen, am meisten vorwärts kommen wird. Vorläufig müssen wir gestehen, dass Alles, was andere Autoren hierüber bekannt gegeben haben, als ein wahrer Fortschritt in der Sache nicht angesehen werden kann, weder das, was Brieger und Fraenkel von ihren sogenannten Toxalbuminen, noch was Gamaleïa von seinen Nucleoalbuminen berichtet hat.

Roux und Yersin haben in Uebereinstimmung mit Löffler das Diphtheriegift als eine ferment- oder enzymartige Substanz charakterisirt. Nun kann man sagen, das sei eine nicht zulässige Definition, da sie ein ignotum per ignotius zu erklären versuche; immerhin knüpft aber diese Classification doch an etwas an, von dessen Existenzberechtigung die Mehrzahl der heutigen Forscher auf diesem Specialgebiet überzeugt ist. Dagegen durch die Charakterisirung als Albumine, als Nucleoalbumine täuschen wir uns selbst bloss über unsere thatsächliche Unwissenheit hinweg.

Die Charakterisirung des Diphtheriegiftes als eines Toxalbumins durch Brieger und Fränkel, mit anderen Worten eines giftigen Albumins, ist schon deswegen zu beanstanden, weil bei der Art des Vorgehens dieser Autoren zur Gewinnung des Giftes Körper mit genau den gleichen chemischen Eigenschaften schon vorher in dem Nährboden enthalten waren (Proskauer und Wassermann), aus welchem dann später das Gift zu isoliren versucht wurde. Sie mussten also unfehlbar bei ihren Fällungsversuchen in die Fällung Körper hineinbekommen, welche — ganz gleichgiltig, ob das specifische Gift in derselben mit enthalten war oder nicht — die Reactionen der sogenannten Toxalbumine gaben.

Aber auch alle anderen Classificationen des Diphtheriegiftes, sowie anderer Bacteriengifte, welche die Eiweissnatur der letzteren zur Voraussetzung haben, leiden an einem Principalfehler, der den Chemikern zwar längst bekannt, den chemisch denkenden Medicinern in anschaulicher Weise aber erst durch Duclaux zum klaren Bewusstsein gebracht ist.

Als ich im Jahre 1888 im chemischen Institut des Geh. Raths Kékulé in Bonn von meinem damaligen Lehrer Herrn Prof. Wallach ein Buch haben wollte, in welchem die Lehre von den Eiweisskörpern am besten dargestellt sei, da bekam ich die Antwort, dass, wenn man die Sache im rechten Licht betrachte, ein Chemiker „Eiweiss“ als chemischen Stoff überhaupt nicht kenne. Auf den ersten Blick war mir das wohl etwas verwunderlich; indessen von Jahr zu Jahr habe ich mich immer mehr überzeugen müssen, dass auch wir Mediciner gut daran thun würden, den Gebrauch des Wortes „Eiweiss“ (und aller Worte, die damit zusammenhängen) zum Zweck einer Aussage über die Natur eines chemischen Körpers möglichst zu vermeiden. Nirgends aber habe ich ein so lebhaftes Gefühl von der Richtigkeit dieser Ueberzeugung gehabt, als bei der Lectüre der „Revue critique“ von Duclaux „Sur la constitution des matières albuminoides“ (Ann. de l’Inst. Pasteur 1891 und 1892). Bei dem grossen Unfug, welcher gerade in unserem Specialgebiet so viel mit den Eiweisskörpern getrieben wird, halte ich diese Stelle für geeignet, um das Wesentlichste der lichtvollen Auseinandersetzungen von Duclaux hier wiederzugeben.

Nach einer genaueren Besprechung der Untersuchungen von Hlasiwetz und Habermann, besonders aber der von Schützenberger, welcher letztere die Spaltungsproducte des Hühnereiweiss untersuchte, nachdem er dasselbe in geschlossenen Gefässen bei 200° einer Behandlung mit Barythydrat unterworfen hatte, und welcher dabei ausser Kohlensäure, Oxalsäure und Essigsäure, zur Hälfte Amidosäuren und zwar am reichlichsten Leucine fand, daneben aber auch Tyrosin, einen Körper, welcher sich von jenen Körpern der Fettreihe durch die Anwesenheit des Benzolkerns wesentlich unterscheidet, ferner Körper, die mit dem Pyrrol in Zusammenhang stehen, — stellt Duclaux folgende Erwägungen an: „Es fragt sich, ob abgesehen von der Hydratation, die bei dieser Zerlegung des Hühnereiweiss eine Rolle spielt, dasselbe nicht in erheblicherer Weise verändert ist, und ob die neu gewonnenen Körper thatsächlich im Hühnereiweiss präformirt waren; etwa wie wenn man einen Baum zerlegen würde in den Stamm, die Aeste, Blätter u. s. w. Das letztere würde sehr wahrscheinlich gemacht werden, wenn man das Hühnereiweissmolecül oder wenigstens ein ihm nahestehendes Molecül aus den Spaltungsproducten wieder reconstruiren könnte, wie denn in der That Schützenberger behauptet, auf diese Weise Peptone componirt zu haben.

Aber jene Behauptung stützt sich auf nicht genügend gesicherte Fundamente. Die Analogien der künstlichen Compositionen mit Eiweisssubstanzen werden aus der Gemeinsamkeit gewisser Reactionen abgeleitet, die man vielfach als charakteristische Eiweissreactionen ansieht, ohne dass dieselben diesen Anspruch mit Recht erheben könnten.

Die Millon’sche Reaction ist weiter nichts als eine Tyrosin-Reaction, welche auch dem Phenol, Kresol und anderen hydroxylirten Benzolabkömmlingen zukommt.

Die Xanthoproteïn-Reaction stammt vom Indol, Skatol und verwandten Körpern her.

Die Adamkiewicz’sche Reaction tritt bei der Indolgruppe und besonders schön dann auf, wenn die zu prüfende Flüssigkeit „l’acide scatolcarbonique“ enthält.

Die Biuret-Reaction fand Grimaux bei der Asparaginsäure und O. Löw bei Aethern des Glykocoll.

Die Liebermann’sche Reaction wird durch Körper aus der Fettreihe erzeugt.

Keine der fünf oben genannten Reactionen bietet eine Sicherheit, dass sie durch unveränderte Eiweisssubstanzen erzeugt werde.

Noch viel weniger einwandsfrei sind die Fällungsreactionen mit Tannin, Phosphormolybdänsäure, alkalischen und erdigen Salzen.

Die letzteren werden benutzt zur Unterscheidung verschiedener Arten von Eiweisskörpern und man bezeichnet beispielsweise als Globuline Alles, was sich unter der Einwirkung eines Ueberschusses von Magnesiumsulfat aus einer Eiweisslösung niederschlägt, als Albumine Alles, was durch Ammoniumsulfat im Ueberschuss ausgefällt wird.

Je nach dem Grade der Löslichkeit in salzfreiem Wasser, in verdünnten und concentrirten Salzlösungen, sind dann drei Hauptgruppen von Eiweisskörpern unterschieden worden, die Nucleoalbumine, Globuline und Albumine. Dieselben werden in folgender Weise differenzirt:

Nucleoalbumine und Globuline sind in reinem Wasser unlöslich, Albumine löslich. Nucleoalbumine und Globuline wiederum unterscheiden sich dadurch, dass in verdünnten Salzlösungen die ersteren unlöslich, die letzteren aber löslich sind. Endlich dient noch zur Unterscheidung, dass in concentrirten Salzlösungen nur die Globuline gefällt werden, nicht aber die Albumine. Zur schnellen Orientirung ist folgendes Schema sehr instructiv, in welchem L = löslich, U = unlöslich bedeutet:

Reines Wasser Verdünnte Salzlösung concentrirte Salzlösung

Nucleoalbumine U U U?

Globuline U L U

Albumine L L L

So präcise nun anscheinend diese Unterscheidungen sind, so wenig können sie dazu dienen, unsere Kenntniss über die Natur der Eiweisskörper zu vermehren. Diese Classification, bei welcher das differente Verhalten derselben gegenüber Neutralsalzen als Eintheilungsprincip gewählt wird, ist durchaus conventionell. Es wäre in Wirklichkeit für das Studium der Natur der Eiweisskörper recht Bedeutendes gewonnen, wenn die durch die Salzfällung differenzirten Körper, nachdem sie von den Salzen wieder gereinigt sind, sich als gut charakterisirte Individuen mit constanten Eigenschaften erweisen würden; aber das ist durchaus nicht der Fall.

Wenn diese drei Substanzen aus Hühnereiweiss mit Hilfe von verschiedenen Salzzusätzen ausgeschieden und von einander getrennt sind, und, wenn wir nun dieselbe Procedur an der Milch oder an einem Blutserum vornehmen, sind dann die Eigenschaften der aus Hühnereiweiss, Milch und Serum gewonnenen Albumine identisch? Stimmen die Globuline, die Nucleoalbumine in ihren Eigenschaften dann überein?

Es ist das so wenig der Fall, dass selbst die überzeugtesten Anhänger des Studiums der Eiweisskörper durch Salzfällung ein Serumalbumin, ein Lactalbumin, ein Ovalbumin von Neuem unterscheiden müssen, und zwar auf Grund sehr wesentlicher Unterschiede. Und so steht’s mit den anderen Eiweissgruppen auch. Man hat sich sonst in der Wissenschaft gewöhnt, trotz gleicher oder ähnlicher Gewinnungsweise von chemischen Körpern dieselben mit verschiedenen Namen zu belegen, wenn sie verschiedene Eigenschaften besitzen. Hier geschieht aber Folgendes. Wenn man aus Hühnereiweiss und aus Blutserum mittelst Ammoniumsulfat das Albumin abgeschieden, dann bei 100° C. bis zum Constantbleiben des Gewichtes getrocknet hat, und wenn man nun die noch salzhaltigen Albumine in Wasser aufnimmt, so dass das mitgerissene Salz aufgelöst wird, so bildet das aus Hühnereiweiss gewonnene Albumin eine schwammige hartelastische Masse, auf deren Consistenz das Wasser keinen Einfluss auszuüben vermag, wogegen das aus Blutserum gewonnene Albumin, ganz ebenso behandelt, durch Wasser zu einer fadenziehenden Flüssigkeit aufgelöst wird, die auch durch Erhitzen bis auf 100° nicht wieder gerinnt. Trotz dieser so grossen Verschiedenheit giebt man nun beiden Substanzen den gleichen Namen „Albumin“. Ist das nicht geradeso, als ob man allen Früchten in einem Garten deswegen einen und denselben Namen geben wollte, weil man sie mit einem und demselben Stocke von den Bäumen herunterschlagen kann?

Die ganze Classification der Eiweisskörper in Nucleoalbumine, Globuline und Albumine läuft ungefähr auf dasselbe hinaus, wie etwa eine Classification der Menschen, die mit der Eisenbahn fahren, in reisende Menschen I., II. und III. Klasse, mit der Supposition, dass die Individuen einzelner Reiseclassen unter einander wesentlich verschieden sein müssten.

In der Chemie aber sollen die Präcipitationsmethoden nicht zur Artbestimmung, sondern nur zur Trennung behufs Reinigung der Körper dienen. Die Artbestimmung kann erst durch besondere Arbeiten in Angriff genommen werden, nachdem man reine chemische Individuen gewonnen hat.

Nun kommt aber noch hinzu, dass bei der Salzbehandlung nicht einmal von einer richtigen Präcipitation die Rede sein kann, sondern bloss von einer Congulation, wie wir sie ausser bei den Eiweisssubstanzen auch noch bei einer Menge anderer colloidaler Körper kennen, bei der Seife, gekochter Stärke, Inulin, Glycogen, Jodstärke, Gelatine, bei verschiedenen Farbstoffen; ja nicht bloss bei organischen, sondern auch bei anorganischen Stoffen, wie Silicium, Aluminium, Eisenoxydverbindungen. Kurz es ist so, wie Nasse näher ausgeführt hat, dass für die Fällung nicht die Artbeschaffenheit der Substanzen von Bedeutung ist, auf welche die in Frage kommenden Neutralsalze einwirken, sondern der colloidale Zustand, bei dem es sich nicht um eine wirkliche Lösung, sondern um eine gleichmässige Suspensation unlöslicher Theile handelt.

Berücksichtigt man das, so würden wir jetzt, unter zu Grundelegung des Verhaltens gegenüber Neutralsalzen, Globuline beispielsweise zu definiren haben, als solche Eiweisssubstanzen, die in Gegenwart der in Frage kommenden Salze ein Papierfilter nicht passiren, während sie das thun, wenn sie bei Abwesenheit der Salze sich in verdünntem Zustande befinden, und wir kommen zu dem Resultat, dass die Eiweissfällung nicht sowohl ein chemischer, als vielmehr ein physikalischer Vorgang ist, der zur chemischen Charakterisirung nichts beitragen kann.

Auf dieselbe Weise können wir durch Salzfällung aus dem Chininsulfat ein Nucleochinin, ein Globulochinin, ein Albumochinin abtrennen, ohne dass wir thatsächlich etwas anderes abgetrennt haben, als neutrale Chininsulfatkrystalle.

Aus diesen Auseinandersetzungen lässt sich der Werth abmessen, den die in jüngster Zeit an’s Tageslicht geförderten Albumotoxine, Globulotoxine, Toxopeptone u. s. w. besitzen. Wäre z. B. Chinin, Strychnin, Brucin oder ein anderes giftiges Alkaloid in die auf Eiweisskörper zu prüfenden Bacterienculturen zufällig hineingekommen, so würden wir die schönsten Strychnin- u. s. w. Wirkungen mit den Toxalbuminen, Toxoglobulinen, Toxopeptonen bekommen, ohne dass die Eiweisskörper das Geringste mit der Giftwirkung zu thun haben.

Nach alledem ist der Satz, mit welchem Duclaux seine Abhandlungen abschliesst, gewiss beherzigenswerth:

„Dans le mélange de foi et de scepticisme qu’il faut apporter dans l’étude de toutes les questions scientifiques, c’est le scepticisme qui doit l’emporter au sujet de la différentiation des matières albuminoïdes“; und für mich wenigstens hat sich daraus die gleiche Lehre ergeben, wie für Duclaux: „de réagir contre ces subtilités et cette incohérence.“

Weder in Bezug auf die Bacteriengifte noch in Bezug auf die im Blute zu findenden Heilkörper habe ich in meinen Arbeiten die neuen Namen adoptirt, welche zu einer hypothetischen Eiweissnatur in Beziehung stehen, und ich gedenke auch später das solange nicht zu thun, als nicht durch solche Bezeichnungen etwas den thatsächlichen und wesentlichen Eigenschaften dieser Dinge nachgewiesenermaassen mehr Entsprechendes ausgedrückt wird, als das bis jetzt der Fall war.

Ebensowenig freilich wie durch die Aussage, dass die Bacteriengifte Eiweisskörper oder Toxalbumine seien, bisher auch nur das Geringste beigetragen ist zur Kenntniss ihrer chemischen Constitution und zur Anweisung der Stelle, die sie unter den gut charakterisirten Körpergruppen der Chemiker einnehmen, ebensowenig wird das durch ihre Bezeichnung als „Fermente“ oder „Enzyme“ geleistet.

Indessen liegt hier doch die Sache etwas anders, als bei den Toxalbuminen, Toxopeptonen, Globulotoxinen, giftigen Albumosen u. s. w. Wenn Löffler den Ausdruck „Enzym“ auf das Diphtheriegift anwendet, so hat er im Princip wenigstens den richtigen Weg eingeschlagen, um uns einen Begriff von dem Diphtheriegift zu verschaffen, indem er nämlich die Eigenschaften und Wirkungen desselben auf uns schon bekannte und geläufige Anschauungen zurückzuführen sucht. Anknüpfend an Salomonsen’s und Christmas-Dircking-Holmfeld’s Untersuchungen über das Gift in den Jecquiritysamen, wonach dasselbe in Wasser und Glycerin löslich, in Alkohol, Aether, Benzin und Chloroform unlöslich ist, durch eine einstündige Erwärmung auf 65° bis 70° vollständig unwirksam wird, bei Thieren in wirksamem Zustande auf Schleimhäuten heftige Entzündungen und Pseudomembranen erzeugt, constatirt er ähnliche Eigenschaften beim Diphtheriegift; und da nun jene Autoren ihr Gift als „Enzym“ bezeichnet hatten, so ist Löffler ihnen darin gefolgt.

Aehnliche Erwägungen waren es, die Roux und Yersin zur Charakterisirung des Diphtheriegiftes als eines Ferments veranlassten.

Nun glaube ich, dass wir jetzt die Eigenschaften und Wirkungen des Diphtheriegiftes besser kennen als die irgend eines Ferments oder Enzyms, und vielleicht wird durch weitere Untersuchungen der Bacteriengifte auch ein Licht geworfen auf die mit dem Namen „Fermente“ und „Enzyme“ bezeichnete Klasse von Körpern. Die Einrangirung des Diphtheriegiftes unter die Fermente und Enzyme schafft aber eine falsche Vorstellung in gewisser Beziehung von dem Wesen desselben.

Mit dem Begriff „Ferment“ und „Enzym“ verbinden wir immer die Vorstellung, dass dieselben insofern, als sie andere Körper physikalisch verändern oder chemisch zersetzen, von anderen ähnlich wirkenden Agentien dadurch sich unterscheiden, dass ihre Wirkung fast unbegrenzt ist. Manche Fermente lösen feste Körper auf; das thun andere Substanzen auch. Wir kennen ferner hydrolytische Fermente; und auch die besondere Art chemischer Zersetzung, welche als Hydrolyse bezeichnet wird, kommt nicht den Fermenten allein zu.

Das Besondere der Fermente besteht immer darin, dass, während andere Lösungsmittel und Mittel mit hydrolytischer u. s. w. Wirkung in quantitativ zu berechnender Menge angewendet werden müssen, um Effecte von bestimmter Grösse hervorzurufen dieses bei den Fermenten und Enzymen nicht der Fall ist; diese äussern, wenigstens bis zu einem gewissen Grade, unabhängig von der Stoffmenge, die man auf fermentationsfähige Massen anwendet, ihre Wirkung in’s Unbegrenzte.

Dazu kommt als ein weiterer Nebenbegriff der Fermente und Enzyme, dass in den Massen, in welchen durch sie die Fermentation eingeleitet ist, nach stattgehabter Wirkung nicht bloss kein Verbrauch der ursprünglich angewendeten Stoffmenge von Fermenten und Enzymen zu merken, sondern dass vielmehr ein Plus zu finden ist.

Die Frage, ob es solche Stoffe giebt, brauche ich hier nicht zu erörtern; aber das ist ganz sicher, dass das Diphtheriegift ebensowenig ein solcher Stoff ist, wie das Tetanusgift und andere gut studirte Bacteriengifte. Man kann auf’s genaueste die Menge des Giftes berechnen, welche erforderlich ist, um Meerschweinchen, Kaninchen, Schafe von bekanntem Gewicht und Alter zu tödten oder bloss krank zu machen; und wenn wir Analogien in der Art der Entstehungsweise und des Verlaufs von Infectionskrankheiten mit fermentartigen Wirkungen suchen, dann finden wir solche nie bei dem Arbeiten mit Bacteriengiften, sondern bloss bei den lebenden, vermehrungsfähigen Bacterien.

Mit Rücksicht auf diesen fundamentalen Unterschied wird man es für sehr gewagt erklären müssen, auf die Bacteriengifte Rückschlüsse zu machen von dem, was wir über einige Fermente wissen.

Wohin uns die Bemühungen zur Erforschung der chemischen Zusammensetzung des Diphtheriegiftes noch führen werden, das lässt sich zur Zeit kaum absehen.

Für sehr wichtig halte ich für das weitere Vorgehen die Berücksichtigung der Untersuchungen und Ausführungen von H. Buchner über diejenigen Körper, welche er als „Alexine“ bezeichnet. Mit vollem Recht betont Buchner, wie es nicht ausschliesslich auf „den Stoff als solchen, d. h. auf seine elementaren Bestandtheile ankommt, sondern dass die Anordnung, die gegenseitige Lagerung der Theilchen wesentlich mitbestimmend ist“ (Münchener medicinische Wochenschrift 1892 No. 8). In rein chemischer Beziehung könne ein hochconstituirtes Molecül, das mit physiologischen Fähigkeiten begabt ist, unverändert bleiben und dabei doch die letzteren verlieren, eben in Folge einer veränderten Lage der Atome; das sei der Fall bei der Einwirkung verhältnissmässig noch nicht sehr hoher Temperaturen, bei verändertem Salzgehalt der Lösungen und manchen anderen Eingriffen, die eine chemische Zersetzung noch nicht zur Folge haben. H. Buchner hat von solchen physiologischen Fähigkeiten die bacterientödtende und die globulicide genauer geprüft, und was er dabei im Einzelnen betreffs der Labilität und der schweren Dialysirbarkeit der Körper, an welche diese Fähigkeiten gebunden sind, eruirt hat, das gilt auch für die toxischen Wirkungen des Diphtherie- und Tetanusgiftes.

Sind nun aber die toxischen Eigenschaften gebunden an ein bestimmtes, leicht veränderliches Lagerungsverhältniss der Atome in einem hochconstituirten Molecül, oder vielleicht bloss einer Atomgruppe in demselben, dann ist die chemische Analyse selbst nach besserer Isolirung der Bacteriengifte, als sie bisher erreicht ist, ziemlich werthlos für uns; eine Auskunft darüber, welche Atomverschiebungen vor sich gehen, wenn die zu untersuchende Substanz aus dem wirksamen in den unwirksamen Zustand übergeht, dürfte von viel grösserem Werth für uns sein, als die schönste quantitative Analyse einer Substanz, die nothwendiger Weise durch den Act der Analyse schon inactiv geworden sein muss; denn worauf es uns ankommt, ist doch immer die Kenntniss von der chemischen Zusammensetzung der activen Substanz.

Wenn wir in dieser Richtung noch so gut wie gar nichts wissen, so steht es um so besser mit unserer Kenntniss von den functionellen Eigenschaften des Diphtheriegiftes. Und hier ist es namentlich die Erkenntniss der Specificität der Giftwirkung, welche einen vollkommenen Umschwung in den Studien über die Entstehung der Krankheitserscheinungen nicht bloss bei der Diphtherie, sondern bei den Infectionskrankheiten überhaupt, zu Stande gebracht hat.

Die Specificität des Diphtheriegiftes äussert sich in doppelter Richtung; einmal unterscheidet sich dasselbe durch die besondere Art der localen und allgemeinen Veränderungen, die es im lebenden Thierkörper hervorruft; dann aber tritt seine Specificität in ausserordentlich stark ausgeprägtem Grade darin zu Tage, dass es manche Thierarten giebt, die auf sehr kleine Dosen einer keimfrei gemachten alten Diphtheriebouilloncultur schon mit Kranksein reagiren und schliesslich daran zu Grunde gehen, während Thiere von anderer Art nur wenig oder gar nicht empfänglich sind, so dass, wenn man Individuen der letzteren Art zur Prüfung aussuchen würde, die Giftwirkung gar nicht zum Ausdruck zu bringen wäre. Ich habe gelegentlich des VII. internationalen hygienischen Congresses in London (1891) von einem Bouillonfiltrat berichtet, welches noch in der Menge von 0,01 ccm für Meerschweinchen giftig war. Dieses Filtrat, welches ich noch besitze, und welches nach länger als zwei Jahren fast unverändert wirksam geblieben ist, erregt in einer Menge von 0,25 bis 0,5 ccm bei grossen Schafen subcutan eingespritzt ein hohes Fieber (bis zu 42°); für Kaninchen ist es ebenso giftig, wie für Meerschweinchen, auch Hunde sind sehr empfindlich dagegen; aber Ratten vertragen bis zu 1 ccm davon, ohne deutlich krank zu werden, und für Mäuse ist es als ungiftig zu betrachten, da selbst 1 ccm höchstens local einen entzündlichen Process hervorruft. Während also bei Mäusen, auf das Körpergewicht dieser Thiere berechnet, 1 : 20 noch fast unwirksam ist, ist diese Diphtheriegiftlösung für Schafe schon bei 1 : 150000 ein Gift, also in 7500mal kleinerer Menge.

Für das Tetanusgift liegen die Verhältnisse ähnlich, nur dass die giftempfindlichen Thierspecies hier andere sind; und vom Tuberkulin, der aus den Tuberkelbacillen extrahirbaren Substanz, wissen wir, dass die Differenzen in der Giftempfindlichkeit noch crasser hervortreten; kann man doch von demselben einer Maus 0,5 ccm ohne Schaden einspritzen, während manche Menschen schon auf Bruchtheile eines Centigramms stark reagiren.

Die Erkennung dieser Specificität der Bacteriengifte ist ein Ereigniss in der Lehre von den Infectionskrankheiten, welches man in seiner Bedeutung der Erkennung der Specificität der lebenden Krankheitserreger an die Seite stellen kann. Sie ist eine rettende That gewesen, die mit einem Schlage das Hin- und Herwogen der Meinungen über die Rolle, welche den Krankheitsgiften zuzuertheilen sei, zum Stillstand gebracht hat, in gleicher Weise, wie die Beseitigung der Lehre von der Umwandlungsfähigkeit und die Statuirung der Artconstanz der krankmachenden Bacterien durch R. Koch solche Discussionen unmöglich gemacht hat, wie sie vor ihm unter den Aerzten die Tagesordnung beherrschten mit den Schlagworten „Schädlichkeit der Bacterien“ und „Unschädlichkeit der Bacterien“.

Für die Lehre von der Aetiologie der Infectionskrankheiten beginnt die Geschichte der Bacteriengifte erst mit der Kenntniss ihrer Labilität einerseits, ihrer Specifität andererseits, und so interessant das „putride Bacteriengift“ Panum’s, das „Sepsin“ von Bergmann und Schmiedeberg, die Ptomaïne von Selmi, Nencki und Brieger auch in anderen Beziehungen sein mögen, mit unseren jetzt als integrirenden Momenten in der Entstehung der Infectionskrankheiten erkannten Bacteriengiften haben alle diese Körper nichts zu thun. Ich kann mich daher hier mit dem Hinweis darauf begnügen, dass schon die Methoden zur Herstellung des „Tetanins“ aus Tetanusculturen, des „Putrescins“ aus Staphylococcusculturen u. s. w. es ausschliessen, dass in diesen chemischen Körpern das specifische Tetanusgift bezw. das Staphylococcengift gefunden sein könnte.

Einige Andeutungen von der Labilität der Bacteriengifte finden wir bei Bergmann, wenn er angiebt, dass bei toxisch wirkendem Blut die Toxicität nach einigen Tagen geringer werde, und bei Billroth, welcher zeigte, dass toxisch wirkender Eiter gerade dann am giftigsten wirke, wenn er noch am meisten frisch und am wenigsten „putride“ ist (Gamaleïa: „Les poisons bactériens“ S. 5 und 6); bei diesen Beobachtungen war wohl aber die Action der lebenden Mikroorganismen nicht ausgeschlossen. Später, als durch R. Koch die krankmachende Fähigkeit der Bacterien, auch ohne jede Spur von ihnen anhaftendem, aus dem Thierkörper stammenden Gift, über allen Zweifel erhoben war, und als man die Giftgewinnung aus Reinculturen beabsichtigte, da begegnen wir auch dem Begriff der Specificität, wenigstens nach der einen der oben erwähnten Richtungen, nämlich in Bezug auf die qualitativ differente Toxicität der gewonnenen Substanzen, je nach der Art der Culturen; ebenso ist die dritte Haupterrungenschaft der Neuzeit, die vegetabilische Herkunft der Bacteriengifte, früher schon discutirt worden, um allerdings wieder in der Lehre von den Ptomaïnen verneint zu werden: Aber jede dieser drei Eigenschaften für sich kommt auch noch einer Menge von anderen Substanzen zu, die nichts mit unseren specifischen Bacteriengiften zu thun haben; und erst die Untersuchungen von Roux und Yersin und von Löffler über das Diphtheriegift, von Koch über das Tuberkulin, von Kitasato unter der Leitung von Koch über das Tetanusgift, haben die Möglichkeit der Fortschritte angebahnt, welche nicht bloss in der Erkenntniss der Aetiologie, sondern auch in Bezug auf die Heilung und Verhütung der Infectionskrankheiten seitdem gemacht sind.