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Cette enfant était le seul rejeton légitime de la dynastie régnante, ou, pour parler comme l'Arioste, l'unique rameau vert avec quelques feuilles, dont Florence partagée entre la crainte et l'espérance se demande si l'hiver l'épargnera ou le tranchera19. Si frêle qu'elle fût, elle comptait déjà dans les calculs de la diplomatie. Ses droits sur Florence étaient incertains, le principat n'étant pas une véritable monarchie et l'exercice des magistratures, qui en était la condition, excluant d'ailleurs les femmes. Mais elle avait hérité de son père le duché d'Urbin. François Ier, toujours préoccupé de ses projets d'Italie, réclama la tutelle de la fille de Madeleine, la petite duchesse d'Urbin, la duchessina. Cette prétention inquiéta Léon X, qui ne voulait pas laisser les Français s'établir à Urbin, et peut-être le contrecarrer dans le règlement des affaires de Florence. Même avant que son neveu fût mort, il avait, pour se dérober aux sollicitations du Roi de France, conclu (17 janvier 1519) avec Charles roi des Espagnes, un traité secret d'alliance où Florence était comprise «comme ne faisant qu'un avec les États et la souveraineté propre de Sa Sainteté»,20 et même il signa encore avec lui (20 janvier) un traité de garantie mutuelle où Laurent était compris. Il prenait ses précautions contre François Ier, mais il ne rompit pas avec lui. L'empereur Maximilien étant mort sur ces entrefaites (11 janvier), il se déclara contre l'élection de Charles à l'empire. C'était un des dogmes de la politique pontificale que le même homme ne devait pas être empereur et roi de Naples, maître du sud de l'Italie et suzerain nominal ou effectif d'une partie de l'Italie du Nord. Il favorisa donc tout d'abord la candidature de François Ier et ne changea de parti que lorsque les électeurs allemands eurent marqué décidément leur préférence21. Mais même après l'élection de Charles (28 juin 1519), il continua de montrer une faveur égale aux deux souverains que leur compétition avait irrémédiablement brouillés. Toutefois il inclinait vers Charles-Quint, dont il avait besoin pour arrêter les progrès de l'hérésie luthérienne en Allemagne. La mort de son neveu avait ruiné ses grandes ambitions de famille: il s'en consolait, disait-il à son secrétaire Pietro Ardinghello, comme d'une épreuve qui le libérait de la dépendance des princes et lui permettait de ne plus penser dorénavant «qu'à l'exaltation et à l'avantage du Saint-Siège apostolique»22. Longtemps encore il pratiqua son jeu de bascule diplomatique, mais quand il fallut prendre parti, il aima mieux, guerre pour guerre, s'allier aux Impériaux contre les Français qu'aux Français contre les Impériaux. L'insistance de François Ier à réclamer le prix d'anciens services et son indiscrétion à rappeler de vagues promesses lui étaient la preuve que le Roi de France tout-puissant serait un tuteur tyrannique. Charles-Quint se serait contenté d'une alliance défensive contre son rival. Ce fut le Pape qui inspira les décisions énergiques23. Puisqu'il fallait rompre, il voulut une action offensive, c'est-à-dire profitable, qui chasserait les Français de Milan et de Gênes, et rendrait à l'Église les duchés de Parme et de Plaisance, dont elle avait été dépossédée par le vainqueur de Marignan (8 mai 1521). François Ier n'avait pas réfléchi qu'après la mort de Laurent de Médicis, il n'avait plus à offrir à Léon X que des exigences24, tandis que Charles-Quint pouvait l'aider à se pourvoir. Il dénonça hautement «les malins projets du Pape» et sa trahison; mais Milan fut pris par l'armée pontifico-impériale le 19 novembre 1521. Léon X triomphait de ce succès, quand il fut emporté, probablement par une crise de malaria, à quarante-six ans (2 déc. 1521).