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La guerre entre la France et l'Espagne, alliée de l'Angleterre, fut close par le traité du Câteau-Cambrésis. Henri gardait Calais que le duc de Guise avait conquis sur les Anglais, mais il restituait au duc de Savoie tous ses États, sauf quelques villes qu'il retenait en gage168, et il renonçait à toutes ses prétentions sur l'Italie. Les sacrifices lui paraissaient compensés par la cessation de la guerre et les bienfaits de la paix, par le mariage de sa sœur, Marguerite de France, avec le duc de Savoie, Emmanuel-Philibert, et de sa fille Élisabeth avec le roi d'Espagne, Philippe II, veuf de Marie Tudor, reine d'Angleterre, et par le plaisir de revoir son ami de cœur, le Connétable, qui, prisonnier aux Pays-Bas, depuis la bataille de Saint-Quentin, avait été le médiateur et le négociateur de cet accord. Mais Catherine n'avait pas autant de raisons de se réjouir. Il est possible que dans son chagrin de perdre à jamais Florence et Urbin elle soit allée, dès qu'elle sut les préliminaires de la paix, se jeter aux pieds du Roi, accusant le Connétable de n'avoir jamais fait que mal. Mais Henri aurait répliqué que le Connétable avait toujours bien fait et que ceux-là seuls avaient mal fait qui lui avaient conseillé de rompre la trêve de Vaucelles169. En tout cas, elle ne s'attarda pas aux récriminations, et, moins d'un mois après la signature de la paix (2-3 avril 1559), elle écrivit au duc de Savoie: «...J'aye souhaitté pour vous ce que je voye, me resentant de l'alliance que autrefois vostre maison et la mienne ont eue ensemble... si jusques à ceste heure j'aye eu envye de m'employer en ce qui vous touche, je vous prie croire que d'icy en avant je m'y employrai de toute telle affection que pour mes enfans propres....»170 Elle se consolait probablement de ses déceptions en pensant au grand mariage de sa fille et au bonheur de sa chère belle-sœur Marguerite, cette vieille fille de lettres qu'agitait--en ses trente-six ans171--le «démon de midi».